新生儿缺氧缺血性脑病

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy of newborn，HIE)是指由于围生期缺氧窒息导致的脑缺氧缺血性损害，包括特征性的神经病理及神经病理生理过程，并在临床上出现一系列脑病的表现，部分患儿可留有不同程度的神经系统后遗症。

(一)发病原因
引起新生儿缺氧缺血性脑损害的因素很多：
1.缺氧
(1)围生期窒息：包括产前，产时和产后窒息，宫内缺氧，胎盘功能异常，脐带脱垂，受压及绕颈;异常分娩如急产，滞产，胎位异常;胎儿发育异常如早产，过期产及宫内发育迟缓。
(2)呼吸暂停：反复呼吸暂停可导致缺氧缺血性脑损伤。
(3)严重肺部感染：新生儿有严重呼吸系统疾病，如严重肺部感染也可致此病。
2.缺血
(1)严重循环系统疾病：心搏骤停和心动过缓，严重先天性心脏病，重度心力衰竭等。
(2)大量失血：大量失血或休克。
(3)严重颅内疾病：如颅内出血或脑水肿等。
在HIE病因中新生儿窒息是导致本病的主要原因，产前和产时窒息各占50%和40%，其他原因约占10%。
(二)发病机制
1.血流动力学变化 缺氧时机体发生潜水反射，为了保证重要生命器官(如脑，心)的血供，脑血管扩张，非重要器官血管收缩，这种自动调节功能使大脑在轻度短期缺氧时不受损伤，如缺氧继续存在，脑血管自主调节功能失代偿，脑小动脉对灌注压和CO2浓度变化的反应能力减弱，形成压力相关性的被动性脑血流调节过程，当血压降低时脑血流减少，造成动脉边缘带的缺血性损害。
2.脑细胞能量代谢衰竭 缺氧时细胞内氧化代谢障碍，只能依靠葡萄糖无氧酵解产生能量，同时产生大量乳酸并堆积在细胞内，导致细胞内酸中毒和脑水肿，由于无氧酵解产生的能量远远少于有氧代谢，必须通过增加糖原分解和葡萄糖摄取来代偿，从而引起继发性的能量衰竭，致使细胞膜上离子泵功能受损，细胞内钠，钙和水增多，造成细胞肿胀和溶解。
3.再灌注损伤与氧自由基的作用 缺氧缺血时氧自由基产生增多和清除减少，大量的氧自由基在体内积聚，损伤细胞膜，蛋白质和核酸，致使细胞的结构和功能破坏，氧自由基中以羟自由基对机体危害性最大，黄嘌呤氧化酶和脱氢酶主要集中在微血管的内皮细胞中，致使血管内皮受损，血脑屏障的结构和完整性受到破坏，形成血管源性脑水肿。
4.Ca2 内流 缺氧时钙泵活性减弱，导致钙内流，当细胞内Ca2 浓度过高时，受Ca2 外调节的酶被激活，磷脂酶激活，可分解膜磷脂，产生大量花生四烯酸，在环氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列环素，血栓素及白三烯，核酸酶激活，可引起核酸分解破坏，蛋白酶激活，可催化黄嘌呤脱氢酶变成黄嘌呤氧化酶，后者在恢复氧供和血流时催化次黄嘌呤变成黄嘌呤，同时产生自由基，进一步加重神经细胞的损伤。
5.兴奋性氨基酸的神经毒性作用 能量衰竭可致钠泵功能受损，细胞外K 堆积，细胞膜持续去极化，突触前神经元释放大量的兴奋性氨基酸(谷氨酸)，同时伴突触后谷氨酸的回摄受损，致使突触间隙内谷氨酸增多，过度激活突触后的谷氨酸受体，非N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体激活时，Na 内流，Cl-和H2O也被动进入细胞内，引起神经元的快速死亡;NMDA受体激活时，Ca2 内流，又可导致一系列生化连锁反应，引起迟发性神经元死亡。
6.一氧化氮(NO)的双相作用 NO也是一种气体自由基，可与O2发生反应，产生过氧化亚硝基阴离子(ONOO-)，并进一步分解成OH-和NO2-，当有金属铁存在时，ONOO-能分解产生自由基NO2-，OH-和NO2-具有很强的细胞毒性作用，此外，NO也可介导谷氨酸的毒性作用，还可通过损害线粒体，蛋白质和DNA而直接引起神经元损伤，缺氧缺血时，Ca2 内流，当细胞内Ca2 积聚到一定水平时，可激活一氧化氮合酶(NOS)，合成大量的NO，NOS有3种不同的亚型，神经元型和诱导型NOS分别介导早期和晚期神经毒性作用，而内皮细胞型NOS产生的NO能扩张血管而起神经保护作用。
7.凋亡与迟发性神经元死亡 过去认为缺氧缺血后神经细胞损伤是由于急性能量衰竭造成细胞坏死，但不能解释窒息复苏后患儿可有短暂的相对正常期，而于数小时后出现迟发性脑损伤的表现，研究证实缺氧缺血可引起两种不同类型的细胞死亡，即坏死和凋亡，迟发性神经元死亡实质上就是细胞凋亡，在动物模型中检测到一系列凋亡相关基因的表达。
总之，HIE的发病机制非常复杂，是由多种机制综合作用所致的一系列生化连锁反应的结果，大量的研究证实多数神经元不是死于缺氧缺血时，而是死于缺氧缺血后数小时至数天，这种迟发性的细胞死亡是可以通过缺氧缺血后开始的干预来预防或减轻的。
HIE的病理变化与胎龄，损伤性质和程度密切相关，主要有4种病理类型，一是两侧大脑半球损伤：主要见于足月儿，窒息为不完全性，首先发生器官间的血液分流(潜水反射)以保证心，脑血供，随着缺氧持续，血压下降，血流第二次重新分布(脑内分流)，即大脑半球的血供由于前脑循环血管收缩而减少，而丘脑，脑干和小脑的血供则由于后脑循环血管扩张而增加，因此，大脑半球较易受损，常伴严重脑水肿，二是基底节，丘脑和脑干损伤：为完全性窒息，两次血流重新分布的代偿机制失效，脑部损害以丘脑和脑干为主，而脑外器官和大脑半球的损害可不严重，脑水肿较轻，三是脑室周围白质软化：主要见于早产儿，侧脑室周围缺氧缺血，导致深部白质脑细胞死亡，常呈对称性分布，以后可发生以两下肢受累为主的瘫痪，四是脑室周围室管膜下/脑室内出血：主要见于早产儿，室管膜下生发组织出血，伴脑室内出血。

根据病情不同分轻，中，重三度：
(一)轻度：过度觉醒状态，易激惹，兴奋和高度激动性(抖动，震颤)，肌张力正常，拥抱反射活跃，吸吮反射正常，呼吸平稳，无惊厥，症状多在3天内逐渐消失，预后良好。
(二)中度：抑制状态，嗜睡或浅昏迷，肌张力低下，50%病例有惊厥发作，呼吸暂停和拥抱，吸吮反射减弱，足月儿上肢肌张力降低比下肢严重，提示病变累及矢状窦旁区，早产儿如表现为下肢肌张力降低比上肢重，则提示病变为脑室周围白质软化，如症状持续7～10天以上，可能有后遗症。
(三)重度：患儿处于昏迷状态，肌张力极度低下，松软，拥抱反射，腱反射消失，瞳孔不等大，对光反应差，前囟隆起，惊厥频繁，呼吸不规则或暂停，甚至出现呼吸衰竭，重度患儿病死率高，存活者常留后遗症。
(一)多为足月适于胎龄儿，具有明显宫内窘迫史或产时窒息史(Apgar评分1分钟
(二)意识障碍是本症的重要表现，生后即出现异常神经症状并持续24小时以上，轻型仅有激惹或嗜睡;重型意识减退，昏迷或木僵。
(三)脑水肿征候是围产儿HIE的特征，前囟饱满，骨缝分离，头围增大。
(四)惊厥：多见于中，重型病例，惊厥可为不典型局灶或多灶性，阵挛型和强直性肌阵挛型，发作次数不等，多在生后24小时发作，24小时以内发作者后遗症发病率明显增加。
(五)肌张力增加，减弱或松软，可出现癫痫。
(六)原始反射异常：如拥抱反射过分活跃，减弱或消失，吸吮反射减弱或消失。
重症病例出现中枢性呼吸衰竭，有呼吸节律不齐，呼吸暂停，以及眼球震颤，瞳孔改变等脑干损伤表现。
HIE的临床症状以意识状态，肌张力变化和惊厥最重要，是区别脑病严重程度和后遗症的主要指标。
 

诊断
临床诊断依据：
(一)具有明显的围产期窒息史。见于生后12小时或24小时内出现异常神经症状，如意识障碍、肌张力改变及原始反射异常。
(二)病情危重者有惊厥及呼吸衰竭。
鉴别诊断
注意与宫内感染，中枢神经畸形，颅内出血等疾病鉴别。
1.新生儿颅内出血 CT检查可证实为颅内出血，可明确显示出血的类型，位置，形态，大小范围，出血量和对周围脑组织的压迫情况;而HIE病理变化包括脑水肿，脑组织坏死和颅内出血，这些病理改变可由临床表现及CT扫描证实。
2.头颅的先天畸形和病毒感染 若缺氧缺血发生在出生前几周或几个月时，患儿在出生时可无窒息，也无神经系统症状，但在数天或数周后出现亚急性或慢性脑病的表现，临床上较难与先天性脑畸形或宫内病毒感染相区别，CT检查可反映头颅的先天畸形，病原学和血清特异抗体检查有利于病毒感染性疾病的鉴别。

新生儿缺氧缺血性脑病西医治疗
治疗的目的在于尽可能改善已经受损害神经元的代谢功能;维持体内环境的稳定;同时应予以控制惊厥、减轻脑水肿、改善脑血流和脑细胞代谢等特殊治疗。
1、一般治疗
①纠正低氧血症和高碳酸血症，必要时使用人工呼吸器。
②纠正低血压：保证充分的脑血流灌注，常用多巴胺每分钟5-10μg/kg，静脉滴注。
③供给足够的葡萄糖以满足脑组织能量代谢需要：可按每分钟6-8mg/kg给予。
④纠正代谢性酸中毒：碳酸氢钠2-3mEg/kg10%葡萄糖稀释后缓慢静滴。
⑤血钙低于1.9mmol/L时可静脉葡萄糖酸钙。
⑥适当限制液体入量：每日量50-60ml/kg。输液速度在4ml/kg/h以内。
2、控制惊厥
首选苯巴比妥钠，首次剂量给15-20mg/kg，如未止惊可按每次5mg/kg追加1-2次，间隔5-10分钟，总负荷重为25-30mg/kg。第2日开始维持量每日4-5mg/kg(一次或分两次静脉注射)。最好能监测血药浓度，惊厥停止后一周停用。如惊厥频繁发作可加用安定或水化氯醛。
3、控制颅压增高
选用地塞米松0.5mg/kg，速尿1mg/kg静注，4-6小时后重复应用。连用2-3次后若颅压仍高，改用甘露醇0.25-0.5g/kg静注，间歇4-6小时。力争在48-72小时内使颅压明显下降。
(四)中枢神经系统兴奋药等：可用细胞色素C、三磷酸脲苷、辅酶A等，每日静脉滴注，直至症状明显好转;也可使用胞二磷胆碱100-125mg/日，稀释后静点，生后第2日开始每日一次静滴;脑活素5ml以生理盐水稀释后静滴，均可改善脑组织代谢。
治疗必须持续至症状完全消失。中度HIE应治疗10-14日，重度HIE应治疗14-21日或更长。治疗开始得愈早愈好，一般应在生后24小时内即开始治疗。尽量避免生后各种病理因素加重脑损伤
预后
导致不良预后的一些因素有：
①重度HIE;
②出现脑干症状：如瞳孔和呼吸的改变;
③频繁惊厥发作药物不能控制者。治疗一周后症状仍未消失者。
④治疗二周后脑电图仍有中度以上改变。
⑤脑B超和脑CT有Ⅲ-Ⅳ级脑室内出血，脑实质有大面积缺氧缺血性改变，尤其在1-2周后出现囊腔空洞者。
新生儿缺氧缺血性脑病中医治疗
新生儿缺氧缺血性脑病常用中成药
1.克比奇羚羊角胶囊
主要成分：羚羊角。
功用与药理：平肝熄风，清肝明目，散血解毒。药效学研究表明，本品对
中枢神经兴奋药咖啡因引起的惊厥有对抗作用，能降低惊厥率，增高恢复率，具有明显镇静抗惊厥作用;且能选择性降低体温中枢的病态兴奋性，具有清热解毒作用。此外，还有抗痉挛，降血压等作用。
用量与用法：每粒0.3g，每次1 粒，每日1 次或遵医嘱，口服。
2.琥珀抱龙丸
主要成分：山药、胆南星、琥珀、朱砂、甘草、茯苓、人参等。
功用与药理：镇静安神，清热化痰。方中药物具有抗惊厥作用，可明显降低士的宁所致的小鼠惊厥率和死亡率，琥珀中所含的琥珀酸对电惊厥等都有明显抑制作用，并能明显减少小白鼠自发活动;朱砂能降低中枢神经系统的兴奋性。此外，甘草还有解热抗炎作用。 　
用量与用法：婴儿每次0.6g，每日2 次，开水化服。
3.全蝎散
主要成分：全蝎、朱砂、天南星、天麻、黄连等。
功用与药理：熄风镇惊，导滞通便。方中朱砂、天南星、天麻、黄连、全蝎等有抗惊厥或镇静作用，天麻能使小鼠自发活动明显减少，且有明显对抗戊四氮阵发性惊厥作用。此外，黄连、大黄等还有较强的抗菌及抗病毒作用。
用量与用法：本品为散剂，每次0.3g，白开水送下。中病即止。 (仅供参考，详细请询问医生)