老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤

非霍奇金病(Non-Hodgkin’s lymphoma)是一组异质性恶性肿瘤，以恶性B淋巴细胞或T淋巴细胞克隆性增殖为特征。通常起源于淋巴结，也可起源于身体的任何器官，非霍奇金病以往称作网状细胞肉瘤，淋巴肉瘤。

感染（35%）： 非霍奇金淋巴瘤的病因涉及病毒，细菌，放射线以及某些化学物质等多种因素，已知EB病毒与高发区Burkitt淋巴瘤发病有关，病变组织中98%可检出EB病毒基因组，体外实验表明EB病毒是潜在致癌病毒，促使B细胞永生化，是Burkitt淋巴瘤发病的起始事件，经疟疾感染或其他免疫因子刺激使永生化B细胞增殖，发生染色体易位，导致c-myc基因激活和恶性转化，鼻型结外T/NK细胞淋巴瘤也与EB病毒有关，95%病变组织中存在EBV编码小分子RNA，已知日本南部及加勒比海湾地区高发的成人T细胞淋巴瘤/白血病与人类亲T细胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)感染密切相关，已从患者肿瘤组织中分离出该病毒，胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是由幽门螺杆菌感染的反应性病变起始而引起的恶性变，临床观察应用抗螺旋杆菌治疗(消除抗原刺激)淋巴瘤病变可消失。
机体的免疫功能障碍（25%）： 机体的免疫功能障碍与非霍奇金淋巴瘤发病有关，艾滋病，某些遗传性，获得性免疫缺陷疾病或自家免疫性疾病，如共济失调-毛细血管扩张症，联合免疫缺损综合征，类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，舍格伦综合征(Sjögrens syndrome)，低γ球蛋白血症以及长期接受免疫抑制剂治疗(如器官移植等疾病)所致免疫功能异常均为非霍奇金淋巴瘤发病的高危因素。
长期服用苯妥英钠（25%）： 核爆炸及核反应堆意外的幸存者，接受放疗和化疗的肿瘤患者发病危险增加，长期服用苯妥英钠可引起淋巴组织增生，其中部分患者可能发生非霍奇金淋巴瘤。
发病机制
1.病理组织学特点
(1)病变部位正常淋巴组织结构全部或部分破坏。
(2)呈现大量单一异型淋巴细胞。
(3)异型淋巴细胞可浸润被膜及邻近正常组织。
(4)出现较多病理分裂象。
2.病理组织学分类
非霍奇金淋巴瘤的病理学分类经历了一系列演变，20世纪60年代广泛采用Rappaport提出的单纯形态学分类，70年代随免疫学的发展和单克隆抗体技术的应用，出现了区分B淋巴细胞和T淋巴细胞来源的Lukes-Collins及Keil等免疫学分类，80年代为便于国际学术交流制定了工作分类(working formulation)，基于近10余年来非霍奇金淋巴瘤免疫学，细胞遗传学和临床研究取得的巨大进展提出了“修改的欧洲-美洲淋巴组织肿瘤分类(REAL分类)”(1994)，在此基础上由世界卫生组织邀请有关专家制定了“造血和淋巴组织肿瘤的世界卫生组织分类(WHO分类)”(1997)，WHO分类的特点是强调根据非霍奇金淋巴瘤病理组织学，免疫学表型，细胞遗传学和临床表现，病程，原发部位诸特征将非霍奇金淋巴瘤界定为不同的疾病类型(entity)，新分类虽然类型繁多，但进一步阐明了非霍奇金淋巴瘤各疾病类型间的不同生物学和临床特点，使诊断和治疗可能区别对待，更具有针对性，更趋合理化，个体化，以提高疗效，改善预后，目前我国正在推广应用“WHO分类”。

1、淋巴结肿大
淋巴结肿大是本病最常见的表现，60%～70%的患者因淋巴结肿大就诊，淋巴结常呈无痛性，进行性肿大及“橡皮样”感，常见颈部，腋窝，腹股沟部，腹部及纵隔淋巴结肿大，肿大淋巴结可压迫临近的淋巴管，血管，气管等引起肢体水肿，上腔静脉压迫综合征等。
2、淋巴结外病变的表现
约1/3非霍奇金淋巴瘤原发于淋巴结外器官的淋巴组织，原发胃肠道淋巴瘤是最常见的结外淋巴瘤，约占结外淋巴瘤的1/3，常表现腹痛，呕吐，腹泻，胃肠道出血，梗阻和穿孔等，原发呼吸道淋巴瘤可表现胸痛，咳嗽，咯血，呼吸困难，原发咽淋巴环淋巴瘤可有鼻塞，血涕，耳鸣，听力减退，咽部不适，溃疡，扁桃体肿大等，原发中枢神经系统淋巴瘤表现头痛，呕吐，麻痹和意识障碍，淋巴瘤累及骨骼则骨痛，活动受限或病理性骨折，淋巴瘤累及骨髓可有贫血，出血，皮肤病变可表现皮肤斑丘疹，肿块，溃疡等，总之，非霍奇金淋巴瘤可原发或转移至全身任何器官导致出现相应器官受累的症状，体征，使临床表现多种多样，变化多端。
3、全身症状
初诊10%～20%患者出现如发热，盗汗，消瘦和皮肤瘙痒等全身症状。
4、临床分期
目前分期采用Ann Arbor/Cotswords分期系统(参阅霍奇金淋巴瘤分期部分)，通过全面的分期检查可以准确地了解肿瘤的病变侵犯范围及患者的机体状况，从而制定合理的最佳治疗方案。
5、播散方式
本病的淋巴转移常呈“跳跃式”不规则转移，并且常早期发生血行播散，因此非霍奇金淋巴瘤多认为是全身性疾病。
非霍奇金淋巴瘤临床表现多种多样应提高对本病的警觉，对原因不明的进行性淋巴结肿大，胸腔或腹部肿块，不明原因发热(特别是伴有肿块)应想到本病，进行活体组织检查。
 

诊断
活体组织病理学检查是非霍奇金淋巴瘤鉴别诊断及确诊的主要依据，必不可少，与造血系统肿瘤鉴别还需进行骨髓细胞学检查，目前本病的病理学诊断已发展为在传统的形态学基础上结合免疫学标志，细胞遗传学及基因标志的多指标综合诊断，从而提高诊断的正确率。
鉴别诊断
本病应注意与淋巴结结核(常见淋巴结肿大，发热，盗汗)，病毒感染如传染性单核细胞增多症(常表现发热，淋巴结及肝脾肿大)，局部感染引起的淋巴结炎，淋巴结转移癌，结节病，巨大淋巴结增生以及舍格伦综合征等鉴别;胃肠道淋巴瘤应注意与胃肠道癌鉴别;累及纵隔淋巴结应注意与肺癌及胸腺瘤鉴别;也需与急性及慢性白血病，恶性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤等造血系统肿瘤鉴别。

老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤西医治疗
非霍奇金淋巴瘤对放疗和化疗敏感，是可能治愈的肿瘤。　　
1、惰性(indolent)非霍奇金淋巴瘤的治疗
惰性非霍奇金淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)、边缘带B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma)、滤泡型淋巴瘤(follicular lymphomaⅠ、Ⅱ级)及蕈样真菌病(mycosis fungoides)。惰性非霍奇金淋巴瘤自然病程长，进展缓慢，中数生存期6～7年。　　
惰性淋巴瘤早期(Ⅰ、Ⅱ期)很少见，不超过10%，且主要为滤泡型。治疗目前多推荐区域照射，即照射受累淋巴结区及其两侧各一邻近未受累淋巴结区。照射剂量30～40Gy。放疗的5～10年无病生存率约60%。联合化疗也可达到相近疗效。　　
晚期病例因病情进展缓慢，可长期无症状，生活质量良好。目前多主张密切观察暂时不治疗，以避免长期反复化疗引起耐药性及过度治疗的并发症。待病情恶化时(如出现消瘦，低热，淋巴结、肝、脾进行性肿大或器官压迫，贫血，外周血淋巴细胞明显增高等表现)开始化疗。化疗常采用单一药物化疗如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)4～6mg/d或环磷酰胺(Cyclophosphamide)100～200mg/d，口服，连服2～3周，间歇应用，可联合服用泼尼松。亦可应用COP、COPP或CHOP联合化疗方案。以上治疗的完全缓解率30%～60%。近年有报道主张一旦诊断即给予强烈联合化疗，可取得较高的完全缓解率，但5年生存率与单一药物治疗组相近均约75%，无显著性差异。晚期患者治疗过程中常反复发作，目前尚难以治愈。　　
新药氟达拉滨(Fludarabine)治疗复发病例有效率40%～50%。干扰素配合化疗可巩固延长疗效。新近应用CD20单克隆抗体治疗瘤细胞CD20阳性的患者，尤适用于滤泡型淋巴瘤，有效率40%～50%。　　
若有巨大肿块或肿大淋巴结引起压迫症状可局部病灶野放射治疗。　　
2、侵袭性(aggressive)非霍奇金淋巴瘤的治疗
侵袭性淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤(Ⅲ级)、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(特指的和非特指的亚型)及间变性大细胞淋巴瘤。此类淋巴瘤病情进展较快，迅速经淋巴路及血行播散，自然病程短，不治疗多于1、2年内死亡。经化疗及放疗约40%可能长期存活。　　
由于侵袭性淋巴瘤的上述生物学特点，治疗以积极的多药联合化疗为主，可配合局部放疗(如巨大肿块、脑病变等)。近20余年来出现了多个联合化疗方案，经多中心随机比较研究表明各方案的完全缓解率(44%～56%)和3年生存率(50%～54%)均无显著性差异，但CHOP方案的严重不良反应较少。迄今CHOP方案是国际公认的治疗侵袭性淋巴瘤的金标准化疗方案。化疗应力争达到完全缓解，其后给予2～3个周期的巩固化疗，总共需6～9周期。巨大肿块或残存病灶可加局部病灶野放疗。　　 　　
国际非霍奇金淋巴瘤预后指数分组有助于指导选择治疗方案及评估预后。高危病例可选择强化的联合化疗。　　 　　
初治不能达到完全缓解的难治病例和复发病例给予挽救联合化疗(salvage treatment)，常用药物有异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷及顺铂等。完全缓解率仅20%～30%，且缓解期短。　
难治及复发病例特别是化疗尚敏感者可进行大剂量化疗/放疗联合自体造血干细胞移植。化疗敏感者疗效较好，长期无病生存率30%～40%。　　
3、高侵袭性(high aggressive)淋巴瘤　　
(1)Burkitt淋巴：瘤呈高度侵袭性，多见于儿童，发病呈地方性(非洲)及散发性。多原发淋巴结外部位如颌面部及腹部，易播散至骨髓及中枢神经系统。治疗应给予短期积极的强化联合化疗，近年应用包括较大剂量环磷酰胺、甲氨蝶呤或阿糖胞苷以及联合阿霉素、长春新碱、依托泊苷及泼尼松等组成联合化疗方案，并予中枢神经系统预防治疗，疗效显著提高，2年无病生存率50%～70%。　　
(2)淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)：多来自T淋巴细胞，仅10%～20%来自B细胞或裸细胞。呈高度侵袭性、进展迅猛，常累及纵隔、中枢神经系统、骨髓，并常转化为白血病。新近认为淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴母细胞白血病为同一疾病的不同临床表现。治疗采用高危急性淋巴母细胞白血病的治疗策略，给予积极的诱导化疗(常用蒽环类药、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、门冬酰胺酶、阿糖胞苷等)及中枢神经系统预防治疗(如鞘内注射甲氨蝶呤或全身应用大剂量甲氨蝶呤联合亚叶酸钙解救)。完全缓解后给予巩固化疗。并应用甲氨蝶呤、巯嘌呤(6-巯基嘌呤)、长春新碱、泼尼松等药进行维持治疗，总疗程2～3年。成人的5年生存率30%～40%，新近应用新的强化化疗方案疗效明显提高。高危患者可进行大剂量化疗/放疗联合自体或异体造血干细胞移植。　　
综上所述，目前非霍奇金淋巴瘤的治疗趋向根据淋巴瘤的疾病类型(entity)结合国际非霍奇金淋巴瘤预后指数制定合理的个体化治疗方案，以提高疗效、改善预后。　　
4、特殊类型的非霍奇金淋巴瘤的生物学特征与治疗　　
(1)套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)：　　
临床表现：男性及老年多见.就诊时多呈播散性病变(80%为Ⅲ、Ⅳ期)，呈侵袭性病程。　　
形态学：小～中等大细胞，核不规则形、核仁不明显.常为弥漫型，相应细胞来源于淋巴滤泡的套细胞。　　
免疫表型：CD20(+)、CD5(+)、CD10(-)、CD23(-)、sIgM(+)、sIgD(+)。　　
预后　　
非霍奇金病预后主要与病理类型有关。低度非霍奇金病病程较长，但缺乏有效的根治方法，常呈慢性过程并 伴多次复发，病程可长达5～10年。也可转变为其他类型，对化疗产生耐药而致死亡。现代治疗对于中度及高度非霍奇金病已取得明显的疗效，经有效治疗生存期 一般均可达到2年以上。　　
非霍奇金病预后不良的因素包括：
①年龄>60岁②临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期③2个或2个以上的 结外淋巴瘤④全身情况差⑤血清乳酸脱氢酶升高⑥组织学类型属中度或高度恶性⑦有全身症状即B症状⑧肿块≥10cm⑨T细胞表型⑩增殖指数高⑪非随机性染色 体异常。其中最重要的因素为组织学类型。低度恶性转变为中、高度恶性的淋巴瘤比初发时即为中、高度恶性的淋巴瘤的预后差。
老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤中医治疗
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