真菌性肠炎

真菌性肠炎(fungal enteritis)是机体学问真菌病的重要类型之一，消化道是真菌侵入体内的主要传染途径，对健康和生命都有较大的威胁。过去本病甚为少见，近年来由于广谱抗生素、激素、免疫抑制剂，抗肿瘤药、放射治疗等广泛的应用，肠道感染的疾病也日趋增多，肠道真菌感染的发生率为1.6%，病原包括念珠菌和曲菌。在我国引起肠炎的真菌主要有念珠菌，放线菌、毛霉菌、曲菌，隐珠菌等，其中以白色念珠菌肠炎最为多见。

(一)发病原因
引起真菌性肠炎的病原主要是念珠菌，其次是曲菌，毛霉菌，组织胞浆菌，副球孢子菌和地丝菌等，偶见球孢子菌，马尔尼菲青真菌和新型隐球菌。
念珠菌广泛存在于自然界，也是人体正常菌群之一，为条件致病性真菌中的主要一属，共有150余种，其中以白念珠菌和热带念珠菌最常见，且致病性较强，念珠菌为双相型真菌，酵母体呈卵圆形或圆形，带有单个芽生孢子，直径2.5～5µm，可相互连接形成假菌丝，菌丝体长为5～10µm，可见成串的孢子，在培养基上24h可形成较大的顶端厚壁孢子，而在含血清沙保培养基上37℃ 1～3h可见芽管形成，念珠菌胞壁上所含甘露糖蛋白是血清学诊断的靶抗原。
曲菌属于子囊菌亚门，有性孢子为子囊孢子，无性孢子为分生孢子，但有些种单营无性生殖，曲菌共有132个种和18个亚种，致病菌主要是烟曲菌，黄曲菌，黑曲菌等10种，病灶中的曲菌孢子大小约3～4µm，形状不整，密集成群，曲菌菌丝长短不一，多呈杆状，有分隔，直径较孢子稍大，菌丝呈锐角分支，并有多根菌丝朝同一方向反复分支的倾向，排列呈放射状或珊瑚状。
毛霉菌属于接合菌亚门，有性孢子为接合孢子，无性孢子为孢子囊孢子，菌丝不分隔，较粗大，壁厚具有折光性，约为曲菌菌丝的2～3倍，呈直角分支，可见膨大细胞及弯曲菌丝;孢子囊柄直接由菌丝长出，致病菌以毛霉科中的根霉属，毛霉属，犁头霉属等3类最为常见，特别是根霉属中的少根根霉和米根霉，常侵犯胃肠道。
组织胞浆菌有荚膜组织胞浆菌和非洲组织胞浆菌之分，属不全菌亚门，为双相型真菌，在组织内和37℃培养基中呈酵母型，直径2～4µm;在室温下生长缓慢，为白色菌丝集落，有典型的齿轮状大分生孢子，菌丝分隔，传染性很强。
副球孢子菌亦为双相型，在自然环境中或在25℃沙保培养基上呈菌丝相生长，菌落小，镜下可见宽1～2µm有分隔的分支菌丝，在菌丝两侧有圆形或卵圆形，约3～6µm大小的侧生小分生孢子，在组织内或在37℃血琼脂上呈酵母相生长，形成大的卵圆形或球形酵母体，直径10～60µm，周围环绕多个芽生孢子，小者1～2µm，大者10～30µm。
地丝菌为酵母样真菌，属于不全菌亚门，丛梗孢科，地霉属，粪等标本直接涂片经10%氢氧化钾溶液处理后，镜下可见细的分隔菌丝，以及长方形关节孢子，约4μm×8µm大小，革兰染色阳性，两个关节孢子之间无间隙，有时关节孢子一角有芽管生出，偶见圆形孢子，胞壁增厚。
真菌性肠炎的发病诱因包括：
1.广谱抗生素的应用引起肠道菌群失调。
2.糖皮质激素，免疫抑制药，肿瘤化疗或放疗等导致机体免疫功能受损。
3.存在某些基础疾病如慢性肝病，糖尿病，AIDS等。
4.肠道营养不良和手术创伤。
(二)发病机制
真菌感染的发病机制较复杂，尚未完全清楚，感染的发生是病原菌与人体相互作用的结果。
1.机体方面 免疫功能低下，尤其是细胞免疫功能受损，吞噬细胞的数量减少，趋化性丧失，杀菌力下降等，是真菌性肠炎发病的主要因素，条件致病性真菌感染的一个特点，就是常发生在有基础疾病的患者，这些患者的共同之处就是免疫功能低下。
2.菌体方面 如白念珠菌细胞壁含甘露糖，能加强其黏附力，且白念珠菌在组织内常呈菌丝体，与酵母体相比，不易被巨噬细胞吞噬，又如荚膜组织胞浆菌被巨噬细胞吞噬后，不易被杀死，可在巨噬细胞内繁殖，导致感染播散，而曲菌内毒素和溶蛋白酶(类胰蛋白酶)则可导致感染灶周围组织坏死，此外，一次摄入的真菌数量亦可成为感染发生的决定因素，如Krause曾给健康人口服1012CFU(菌落形成单位)的白念珠菌，数小时后发生肠道感染，随后出现念珠菌菌血症。
3.医源性因素 如应用广谱抗生素导致肠道菌群失调，条件致病性真菌过度生长，或肠道手术增加了感染机会。
真菌性肠炎之病理变化，主要见于真菌侵袭肠壁各层，毛霉菌，曲菌和少数由白色念珠菌所致的肠炎，而且还可侵犯浆膜下层及肠系膜的小动脉和小静脉，破坏管壁引起真菌性脉管炎和真菌性血栓的形成，这些病变在毛霉菌感染时尤为突出，本病有时还可由两种真菌混合感染，如白色念珠菌合并毛霉菌，或白色念珠菌合并曲菌感染，因此病理检查时，最好同时结合真菌培养，对病原菌进行分离鉴定，有利于诊断，而真菌感染所引起的肉芽肿和纤维性病灶，在真菌性肠炎中则少见，显微镜下所见：肠黏膜有局灶性坏死及溃疡形成，溃疡有的表浅，有的深达黏膜下层，有的表面有假膜形成，假膜有大量的真菌，纤维蛋白，坏死组织及少量炎性细胞组成，肠壁各层，尤其是黏膜下层呈充血，水肿及炎性细胞浸润，炎性细胞多少不一，以中性粒细胞为主，并有单核细胞和淋巴细胞，有时可见到脓肿。

1.念珠菌肠炎
最常见，好发于儿童，尤其是营养不良或严重衰竭的婴儿，主要表现为腹泻，大便每天10～20次，呈水样或豆腐渣样，泡沫比较多且呈黄绿色，可伴有腹胀，低热，甚至呕吐，但腹痛少见，粪标本碘涂片可见大量出芽酵母和菌丝，培养多为白色念珠菌，患儿常伴有鹅口疮，有基础疾病的患者则往往于发病前有应用广谱抗生素史，免疫缺陷患者易发展为播散性念珠菌病，如按一般细菌性肠炎治疗，症状反而加剧，腹泻呈迁延性经过，常数月不愈，且愈后易复发。
2.曲菌肠炎
好发于有基础疾病的体力劳动者，多为烟曲菌所致，由于烟曲菌并非肠道正常菌群，故感染是外源性的，往往继发于肺曲菌病，曲菌有侵犯血管之倾向，菌丝可穿入血管壁导致血栓形成，曲菌肠炎的临床表现以腹痛和血便为主，可引起消化道大出血，而腹泻常不典型，也缺乏念珠菌肠炎的迁延性经过，侵犯血管后易发展为播散性曲菌病。
3.毛霉菌肠炎
因摄入被真菌孢子污染的食物所致，好发于营养不良的儿童或有胃肠道慢性疾病的患者，临床表现由于受累部位和感染程度的不同而差异较大，其特点是血管栓塞后引起黏膜溃疡甚至穿孔的表现，多伴有胃的感染和胃溃疡，可出现腹痛，腹泻，呕血和黑便，或肠穿孔导致腹膜炎，或侵入胃肠血管导致血行播散，病情发展快，病死率高。
4.组织胞浆菌肠炎
具有地方流行性，多见于艾滋病患者或儿童，因吸入或摄入来自污染土壤中的孢子所致，临床经过酷似局限性肠炎或溃疡性结肠炎，起病缓慢，有发热，消化不良，腹泻，黑便，腹痛，有时呕吐，常伴有肺部感染灶，但以肠炎为主要表现。
5.副球孢子菌肠炎
继发于肺部感染灶或经血行播散而感染，本病亦具有地方流行性，主要见于巴西中部高原，经常接触土壤的人群较易患此病，病变多在回盲部，引起有脓肿形成的溃疡性肉芽肿，病原菌可通过淋巴播散至局部淋巴结，肝，脾，主要症状是腹痛，右下腹可触及肿块，伴腹泻，呕吐，往往由于出现腹水和腹腔淋巴结肿大而易误诊为结核或肿瘤。
6.地丝菌肠炎
地丝菌和念珠菌相似，是一种内源性条件致病菌，地丝菌肠炎多见于有免疫缺陷的慢性病患者和应用免疫抑制药，抗生素或糖皮质激素者，症状有腹痛，腹泻，脓血便或黏液便，与痢疾相似，但脓血便中可查到大量地丝菌和长方形关节孢子，患者多伴有口腔地丝菌病，类似鹅口疮。

诊断
真菌性肠炎的诊断比较困难，临床病例多数被漏诊或误诊，有些直到尸检时才被发现，一是由于临床症状一般不严重，缺乏特征性表现，少数甚至无明显腹 泻，如曲菌肠炎;二是由于实验室检查中具确诊意义的项目不多，有些项目又难以推广应用，因此，真菌性肠炎的诊断需要运用多种方法，结合临床经验作综合分析。
1.临床诊断
组织胞浆菌和副球孢子菌肠炎具有地方流行性，患者多为流行区居民或曾去流行区旅行，条件致病性真菌在正常情况下不致病，只有当人体免疫功能低下时才引起发 病，如念珠菌，曲菌，若临床表现不能用细菌性或病毒性感染来解释，抗生素治疗反而使症状加剧，腹泻迁延不愈，同时还存在与免疫功能低下有关的基础疾病或其 他诱因如广谱抗生素和免疫抑制药的应用等，应考虑真菌性肠炎的可能，及时作粪标本病原学检查或肠镜活检，对腹泻伴有鹅口疮的患者更不可忽视，必要时应用抗真菌药做诊断性治疗。
2.病原学诊断
包括真菌形态学检查和真菌培养，若粪标本直接镜检发现大量菌丝和孢子，并排除污染因素可确诊为真菌性肠炎，仅有少量孢子则可能为正常带菌，意义不大，真菌 培养需连续3次阳性并为同一菌种，结合临床方可确诊，对于双相型真菌，需分别在25℃和37℃条件下培养并染色镜检，以鉴定真菌形态，或进一步做动物接种 试验以鉴定真菌的致病性。
3.病理学诊断
通过临床诊断和病原学诊断仍不能确诊的患者，肠镜活检是最后手段，在病理切片中找到菌丝和孢子，是真菌感染的直接证据，且曲菌，毛霉菌等真菌感染的病理变化又颇具特征，有诊断意义，肠活检结果还可经动物接种试验出现类似病理改变，来加以证实。
4.免疫学诊断
以检测真菌循环抗原最具诊断意义，但往往因交叉反应而不能确定菌种，试验阳性提示曾经感染，适用于流行病学调查，对急性感染的诊断价值不大，特异性检测则常常由于患者伴有免疫功能低下而出现假阴性，应用范围有限。 鉴别诊断
1.真菌性肠炎
与常见腹泻病的鉴别细菌性痢疾是最常见的肠道传染病之一，地丝菌肠炎不易与之鉴别，局限性肠炎和溃疡性结肠炎则容易与组织胞浆菌肠炎混淆。
(1)霍乱：大流行现已少见，多为局部暴发流行，患者有剧烈吐泻，吐泻物呈米泔水样或黄水样，无腹痛，不发热，常迅速出现严重脱水和微循环衰竭，吐泻物直接镜检可见大量呈鱼群样运动的弧菌。
(2)细菌性痢疾：终年均有发病，多见于夏秋季，主要病变是结肠的化脓性炎症，患者呕吐少，常有发热，腹泻伴腹痛，里急后重，左下腹压痛，大便混有脓血，镜检可见红细胞，脓细胞和巨噬细胞，培养有痢疾杆菌生长。
(3)阿米巴痢疾：以散发为主，患者常隐匿起病，腹泻轻重不一，毒血症少，腹痛与里急后重不明显，与真菌性肠炎颇为相似，但粪便与脓血不混合，典型者呈果酱样，腥臭，镜检以红细胞为主，可见吞噬红细胞的阿米巴滋养体和夏科-雷登结晶，乙状结肠镜检见肠黏膜散在溃疡，边缘整齐，充血隆起，溃疡间黏膜正常，溃疡涂片或活检可见滋养体。
(4)伤寒与副伤寒：副伤寒丙可呈胃肠炎型发作，但病程短，预后好，多在3～5天内恢复，伤寒与副伤寒甲，乙以高热，全身毒血症症状为主，可伴有腹痛，但腹泻少，血或骨髓培养有伤寒或副伤寒杆菌生长即可确诊。
(5)局限性肠炎：或称Crohn病，通常病史漫长，有明显发作与缓解交替出现的现象，X线钡餐显示病变以回肠末端为主，有边缘不全的线条状阴影，病变呈节段分布，间以扩张的肠曲，即所谓脱漏征。
(6)溃疡性结肠炎：临床表现为反复发作的腹泻，脓血便，可伴有发热，病变以乙状结肠，直肠最为严重，或累及整个结肠，肠镜检查可见肠黏膜充血，水肿及溃疡形成，黏膜松脆易出血，粪培养无致病菌生长，晚期病例X线钡餐显示结肠袋消失，肠管呈铅管样变化。
(7)难辨梭状芽孢杆菌性肠炎：两者均常出现于应用抗生素治疗之后，难辨梭状芽孢杆菌多引起假膜性肠炎，其特征是结肠黏膜深处坏死性炎症，出现渗出性斑或形成大片假膜，病原学检测可以鉴别。
(8)其他腹泻：过敏性腹泻有进食鱼虾或接触变应原史，既往有类似药物性腹泻有服用泻药史;酶缺乏性腹泻有遗传病家族史，通过详细询问病史，结合粪病原学检查，均不难鉴别。
值得注意的是，对于细菌性肠炎和病毒性肠炎，通常以粪标本中找到病原体为主要鉴别依据，而对于真菌性肠炎，即使粪培养有真菌生长，仍难以确诊，因为粪标本很容易被真菌污染，而且，有些真菌属于肠道正常菌群。
2.不同类型真菌性肠炎
之间的鉴别组织胞浆菌和副球孢子菌肠炎为地方性流行病，在我国少见，鉴别意义不大。

真菌性肠炎西医治疗
深部真菌病与浅部真菌病不同，患者往往有明显的诱因和伴随的基础疾病，因此，对真菌性肠炎的治疗必须兼顾去除发病诱因和伴随疾病的治疗，仅用抗真菌药则疗效欠佳。而且，现有的几种疗效较好的抗真菌药均有不同程度的毒副作用，需要联合用药和中西医结合治疗以减少副作用和提高疗效。
1、一般治疗和对症治疗　
卧床休息，消化道隔离。给予易消化、高热量、高维生素、低脂肪饮食。限制进食牛奶以防腹胀。避免刺激性、多渣食物，防止诱发肠穿孔。退热可用物理降温。停用原有抗生素。忌用止泻药。可应用微生态制剂。　　
2、液体疗法　　
(1)静脉补液：进食少、失水明显的患者，应静脉输液，以补充水分、热量，及时纠正酸碱平衡和电解质紊乱。原则上损失多少补多少，遵循“先盐后糖，先快后慢，纠酸补钾”的方针。　　
(2)口服补液：适用于轻度失水者和静脉补液后病情已有改善者。　　
3、抗真菌治疗　
首选制霉菌素口服。重症或口服有困难者选用氟康唑或二性霉素B合用氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶)静脉滴注。　　
(1)制霉菌素：为多烯类抗真菌抗生素，因不溶于水，口服不吸收，故副作用较小。成人每次100万U，3次/d，儿童酌减，疗程10～14天。可与大蒜素合用。　　
(2)大蒜素：为大蒜经真空分馏得到的一种有效挥发油，化学名为三硫二丙烯，亦可人工合成。注射剂，成人每天90～150mg，加入5%葡萄糖中滴注，4～5h滴完。口服胶丸，成人每次40～60mg，3次/d，饭后服。儿童用量酌减。疗程2周～4个月。　　
(3)氟康唑：为取代酮康唑的新一代三唑类化学制剂，对肝脏的毒副作用远较酮康唑小。用法：成人每天200～400mg，儿童5～10mg/(kg·d)，1次口服或静脉滴入。疗程10～14天。此药应避免与降低胃pH值的碱性药物同服，否则影响该药的吸收;也应避免与降血糖药、环孢素A、苯妥英钠、利福平、H2拮抗药等合用，以免相互干扰、加速代谢而降低疗效。　　
(4)伊曲康唑：作用与氟康唑类似，仅供口服。用法及注意点同氟康唑。用于治疗副球孢子菌肠炎，疗程需6～12个月。　　
(5)两性霉素B及其脂质体制剂(Ambisone)：供静脉应用的多烯类抗真菌抗生素，具有较广的抗菌谱，但副作用大，仅适用于重症患者。此药对地丝菌无效。用法：两性霉素B，50mg/瓶，以去氧胆酸钠稀释，加入5%葡萄糖液中，成0.1mg/ml浓度，于6h内滴完。第1天0.25mg/kg，以后每天增加0.25mg/kg，至每天0.75mg/kg后改为隔天1次。通常与5-氟胞嘧啶合用，应用5～7天或病情减轻后，改用氟康唑或其他毒副作用较小的药物。主要副反应包括：头痛、寒战、发热、恶心、畏食、血栓性静脉炎、溶血性贫血、急性肾炎、心肌炎、心率失常等，可通过应用麻醉剂、糖皮质激素、阿司匹林、抗组胺药及碱化尿液等以减轻毒副作用。如用两性霉素B脂质体，则毒副作用明显减少，有利于加大用药剂量和延长应用时间。应用方法：　　
①加灭菌蒸馏水将两性霉素B脂质体稀释成4mg/ml，并剧烈震摇使之分散均匀。　　
②再以5%葡萄糖液稀释成0.2～2.0mg/ml浓度，并通过孔径为5µm的消毒滤膜过滤，避光静脉滴注，30～60min内滴完。　　
③用量：从每天1.0mg/kg逐天增加至3.0mg/kg，疗程2～4周;新生儿每天1～5mg/kg，疗程1个月。不宜在同一输液管道与电解质溶液及其他药物混用。　　
(6) 氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶)：为化学合成的广谱抗真菌药，通过真菌所特有的胞嘧啶脱氨酶，转化为5-氟尿嘧啶而干扰真菌核酸合成。单用效果差，与两性霉素B合用，可减少后者的用量以降低其毒性，并减少耐药菌株的产生。常用口服胶囊，亦可用1%溶液作静脉注射。用量：成人和儿童，50～150mg/(kg·d)，分4次口服。　　
(7)甲紫：适用于地丝菌肠炎。用法：甲紫胶囊，每次30mg，3次/d。可与制霉菌素或氟康唑合用。　　
(8)磺胺药：适用于副球孢子菌肠炎。用法：磺胺嘧啶，成人每天4～6g，儿童每天60～100mg/kg，分3～4次口服。或磺胺甲?唑/甲氧苄啶，成人每天2片，儿童每天1片或酌减，1次口服。疗程需6个月以上。
真菌性肠炎中医治疗
运用中医的整体观点，辨证施治，扶正祛邪，在提高机体免疫力和改善全身状况的同时，加以有效的抗真菌药治疗。尤其是艾滋病并发真菌性肠炎，中西医结合疗法有其独到的优势。　　
大蒜、黄连、土槿皮、毛姜等中药均有一定的抗真菌作用。由大蒜的有效成分——大蒜素制成的注射液，可供静脉滴注，亦可口服。近来有人用中药浓煎成汁灌肠，亦取得不错的疗效。　
(仅供参考，详细请询问医生)