小儿肾母细胞瘤

肾母细胞瘤不像成人肾胚胎瘤多见有血尿，患儿首先引起人们注意的是腹中有肿块。肾胚胎瘤可发生于肾脏的任何部位，肾盂常被压迫变形。肾母细胞瘤的临床表现并不复杂，而是相当一致的。一般为单侧，双侧肿瘤较少见。肿瘤表面光滑、中度硬、无压痛，在上腹季肋部，可超越中线将腹部内脏推向一侧。少数病例可有贫血、排尿异常。偶见有血尿者常有高血压。

(一)发病原因
肾母细胞瘤可能由于未分化形成小管和小球的后肾胚芽异常增生所致。肾母细胞瘤增生复合体(nephroblastomatosis complex)也可能是Wilms瘤瘤前病变。近年来已确认肿瘤抑制基因WT1与WT2的缺失与部分肾母细胞瘤的发生有关。　　
肾母细胞瘤的发病原因尚不明了，有一定的家族性发生倾向，发生率为1%～2%。也有人认为有遗传性，一家几个孩子可先后生长本瘤;Schweisguth报道在600例中，有5对为兄弟姐妹。新华医院也遇到2对兄弟先后生长本瘤，并遇到一位年轻父亲，幼时曾做过单侧肾母细胞瘤手术，其子于3岁时也发生了肾母细胞瘤。也有人报道3对孪生兄弟发病。Brown等则遇到极罕见的三代连续发生本病的病例。　　
(二)发病机制　　
肾母细胞瘤起源于胚胎，在肾脏实质中发展，长大过程中形态畸变(distortion)，侵犯周围的肾脏组织。小儿的肾脏肿瘤几乎都属这一类。来源于原始间胚叶，故病理切片可见多种未分化组织。有时肿瘤突破被膜、侵入横膈、肾上腺及结肠等组织。在10%～45%手术标本中可见肾静脉中有肿瘤组织。　　
1.病理改变
肾细胞癌起源于肾小管上皮细胞，研究发现88.5%的透明细胞癌表达近曲小管抗原，而87.5%的颗粒细胞癌表达远曲小管抗原，因此推测透明细胞癌可能源于近曲小管，而颗粒细胞癌可能源于远曲小管。不同病理类型的肿瘤 外观存在差异。一般说来，透明细胞癌呈黄色，与正常组织分界清楚，似有包膜，生长缓慢，预后较好。颗粒细胞癌，癌细胞呈立方形或多角形，癌细胞胞浆富于细胞器特别是线粒体，因而胞浆呈伊红色颗粒状，腺管状结构明确，间质由毛细血管构成。较透明细胞癌细胞核异型性显著，细胞排列也较乱，恶性度高，预后较差。未分化型癌细胞呈梭形或不规则形，似肉瘤。　　
肿瘤的病理分级是评估预后的可靠因素，同时也是制订治疗方案的重要依据。Fuhrman核分级标准(1992)：　　
1级：癌细胞具有小而圆的深染核，染色质模糊，无核仁。　　
2级：癌细胞稍大，染色质较清楚，高倍镜下一些细胞内可见核仁，但不显著。　　
3级：癌细胞更大，以核仁明显为特征。　　
4级：类似3级，但核呈多形性，多分叶及巨大核仁。　　
2.分期
肾癌可发生于肾实质任何部位，左右侧肾癌发病机会相等，且绝大多数是单侧单发病灶，双侧病变仅占1%～2%。　　
巨检：肿瘤外观为不规则的圆形或椭圆肿块，有一层由被压迫的肾实质和纤维组织形成的假性纤维包膜。　　
呈质地致密的灰白色，无明显包膜，预后较差。暗红色和红色部位通常是出血区，有时伴有囊性变、坏死及不规则钙化等。　　
显微镜检：未分化癌细胞呈梭形，核较大或大小不一，有较多的核分裂象，恶性程度更高。　　
肾胚胎瘤的分期：　　
Ⅰ期：局限于肾。　　
Ⅱ期：局限于肾周围。　　
Ⅲ期：局限于腹腔内邻近脏器。　　
Ⅳ期：有远处转移。　　
Ⅴ期：双侧性。　　
3.扩散转移
肾母细胞瘤早期有完整的包膜，当肿瘤增大后可引起破裂，致肿瘤细胞直接侵入肾周围脂肪层内或邻近组织，如肾上腺、结肠系膜、与其接触的肝脏部分。肾母细胞瘤淋巴结转移并不多见，且大多限于局部淋巴结，但血源性扩散甚为多见，首先是经肾静脉，其中常有肿瘤栓子，可蔓延至下腔静脉，甚至到右心房，血行性扩散80%到肺部，有时到肝，偶尔到骨骼。　　
4.显微镜检查
肾细胞癌的主要病理类型包括：透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化细胞癌等。透明细胞癌最为常见，透明细胞体积大，边缘清楚，呈多角形，核小均匀而染色深，细胞质量多呈透明色，细胞常排列成片状、乳头状和管状。颗粒细胞呈圆形、多边形或不规则形态，暗色，胞浆为毛玻璃状，细胞质内充满细小颗粒，胞质量少，核略深染。两种类型的癌细胞可以单独存在，也可以混合存在于同一肿瘤内，若肿瘤大多为透明细胞则称为肾透明细胞癌，反之为肾颗粒细胞癌。本瘤60%～70%是由两种癌细胞组成的混合型肾癌。未分化癌细胞呈梭形，核较大或大小不一，有较多的核分裂象，恶性程度更高。　　
国际小儿肿瘤学会(SIOP)和美国Wilms肿瘤研究组织(NWTS)的经验证明细胞组织学类型对预后的估计起着重要的作用。本瘤分为2型：　　
(1)良好组织类型(favorable histology，FH)：多囊型、纤维瘤样的。　　
(2)不良组织类型(unfavorable histology，UH)：间变型、透明细胞肉瘤、杆状细胞肉瘤。目前，SIOP和NWTS均根据上述组织学类型结合分期而制订治疗方案。　　
从组织学上还有些变异型肾母细胞瘤，如胚胎横纹肌性肾母细胞瘤(fetal rhabdomyomatous nephroblastoma)、骨软骨性肾母细胞瘤(osteocartilagino-us nephroblastoma)和脂肪瘤性肾母细胞瘤(lipomatous nephroblastoma)等。

肾母细胞瘤不像成人肾胚胎瘤多见有血尿，患儿首先引起人们注意的是腹中有肿块。肾胚胎瘤可发生于肾脏的任何部位，肾盂常被压迫变形。肾母细胞瘤的临床表现并不复杂，而是相当一致的。一般为单侧，双侧肿瘤较少见。肿瘤表面光滑、中度硬、无压痛，在上腹季肋部，可超越中线将腹部内脏推向一侧。少数病例可有贫血、排尿异常。偶见有血尿者常有高血压。　　
1.腹部肿块：80%～90%病例以腹部肿块就诊，大多是在无意中发现，可无症状，一般系母亲替小儿洗澡或穿衣时，或医务人员因其他原因做全身检查而发现腹部有包块存在。肿块位于腹部一侧季肋部，呈椭圆形，表面光滑平整，质地坚实，无压痛，边缘内侧和下界清楚，上界被肋缘所遮蔽多不能触及，双手腹腰触诊可感到腰部被肿瘤所填。肿瘤比较固定，不能移动。肿块大小不一，较大的可占全腹的1/3～1/2，较晚期病例肿块往往超过腹中线，将腹腔内脏推向对侧。应该指出，反复扪诊压挤肿瘤，可促使瘤细胞进入血流而发生远处转移，因而要特别注意。　　
2.疼痛和消化系统症状：有人报道25%的肾母细胞瘤的第一症状是腰腿痛。事实上，由于疼痛大多不严重，小儿又不善叙述，故多数未被察觉。患儿跌跤、坠落或腹部创伤时可有急腹症症状。偶尔患儿可有骤然的发作性疼痛，此乃是肿瘤内突然出血，肾包膜过度膨胀或血块暂时阻塞了输尿管所致。患儿往往有含糊不清的消化道症状，如恶心、呕吐和食欲减退等。　　
3.血尿：血尿发生于20%的病例，约10%的病例血尿作为第一症状被引起注意而做出肿瘤的诊断。一般为无痛性和间歇性全血尿，量不多，有时伴有血块。儿科医生见到本症状时，即使腹部未触及肿块，也应做B超、静脉肾盂造影或CT等检查，有可能发现肾中央部小的肿瘤。然而在大多数情况下，血尿是一个较晚期的症状，肿瘤已相当大，浸润肾盏，进入肾盂。尿液显微镜检查，约1/3的病例含多个红细胞。　　
4.发热：肾母细胞瘤患儿可有不同程度的发热，多为间歇性，高热(39℃)少见。有人注意到有呕吐的患儿因发生脱水和有转移或肿瘤中有坏死的病例，几乎经常有体温增高的现象。　
5.高血压：伴有轻度或重度高血压的患儿可能为数不少，但往往由于忽略测量婴幼儿血压，故报道者不多。但文献中也有不少严重高血压的病例，当肿瘤被切除后高血压即下降，这种现象提示两个可能性，或者是因为肿瘤压迫肾动脉而引起血压升高，或者是因为肿瘤本身产生某种升压物质。当肿瘤局部或转移病灶复发时，血压又重新升高，用放疗和化疗后病灶消失，血压也下降，这就进一步说明可能是肿瘤分泌某种升压物质。肾母细胞瘤患儿血浆的肾素或称高血压蛋白原酶含量较正常儿童为高，肿瘤切除后恢复正常。近年还有人从肾母细胞瘤的浸出液中做肾素的定量分析，其量较正常肾皮质所含高得多。　　
6.全身情况：一般都受到一定的影响，食欲不振，轻度消瘦，精神萎靡而不如从前活泼好玩，面色苍白和全身不舒适等等。肺部有转移时，全身情况更趋衰落，但鲜有咳嗽、咯血等症状。　　
7.肿瘤破裂与转移症状：偶尔肿瘤自发性或损伤后发生破裂，一般先有剧烈疼痛，患儿出现急性贫血，多诊断为肝或脾破裂。肿瘤可能破裂在腹腔内，或者在腹膜后间隙的腰窝内，也有肿瘤仅呈裂缝，包膜下有血肿。肿瘤主要经血流转移，故向肺转移最为多见，转移后鲜有咳嗽、咯血等症状，故X线肺部检查至为重要。肝转移较少见。　　

诊断
肾母细胞瘤大多是由于腹部肿块而做出诊断。X线及其他特殊检查有助于完全确诊和了解扩散情况等。有关肿瘤转移扩散的诊断，首先对所有患儿应拍摄肺部的正、侧位X线片，对细小的早期转移病灶必须仔细反复观看方能发现。据国外统计约10%的患儿诊断时已有肺转移。肝转移诊断较困难，放射性核素扫描只是在肝肿块已相当大时才能显示。骨骼转移有局部疼痛、肿胀和压痛等临床表现，只是在有症状时才摄骨X线片。
鉴别诊断
肾母细胞瘤首先要与神经母细胞癌相鉴别，与急性肾炎、肾结核引起的血尿相鉴别。肾母细胞瘤与神经母细胞瘤鉴别，后者可以直接广泛长入肾脏，此瘤一般表面有结节，比较靠近腹中线，儿茶酚胺代谢产物(VMA和HVA)的测定可确定诊断。肾多房性囊肿可能是最难与肾母细胞瘤鉴别的一种疾病，此种囊肿可很快增大，质地坚实，在静脉尿路造影X片上可有与肾母细胞瘤相类似的肾盂和肾盏变形，超声波检查点亦然，也是一个间隔有小液平的图像，但肾多房性囊肿的发病率仅为肾母细胞瘤的1/100，其治疗甚为简单，做肾切除术，剖开肿物即见大小不等的蜂窝状房囊。肾细胞癌偶见于儿童年龄，术前很难与肾母细胞瘤鉴别，诊断有赖于病理学检查。肾盂积水和胆总管囊肿因具有囊性，超声波检查即可于肾母细胞瘤鉴别之。

小儿肾母细胞瘤西医治疗
(一)治疗
半个多世纪来肾母细胞瘤的治疗效果取得了惊人的进步。在20世纪50年代和60年代初期，由于外科手术的改进和放疗的配合，使生存率由20%左右提高到45%～50%，放线菌素D的问世又提高了已有转移的肿瘤的疗效。嗣后，多种化疗药物的联合和长期应用使得Ⅰ期和Ⅱ期FH型的病例观察4年后，存活率达到90%以上。肾母细胞瘤的治疗方案目前世界上大多是按照NWTS研究的结果而制订的。根据临床分期与病理类型所制订的治疗方案。
1.手术治疗
当发现肿块后，应该于24～48h内积极地完成各项必要的临床和实验室检查，并做出明确的诊断。肾母细胞瘤应在入院后2～3天内进行手术。若有合并其他疾病者，可酌情推迟手术时间，如伴有高血压的肾母细胞瘤患儿、偶见并发充血性心力衰竭或肺炎者。对有较广泛肺部转移而影响肺功能者应在术前先做放疗或化疗。
对于巨大的肿瘤需在术前做化疗和放疗，使肿瘤缩小，并可减少由手术时挤压而产生瘤细胞的扩散，手术时间的选择要根据肿瘤对放疗和化疗的敏感程度。
手术方法为在气管插管麻醉下，一般采用经腹的上腹部越过中线的横切口，以免牵拉肿瘤或转动肿瘤而引起肿瘤包膜的破裂和癌细胞的播散。对巨大肿瘤也可做斜切口，必要时延长为胸-膈-腹切口，这对肿瘤上极的暴露和首先结扎肾动、静脉带来方便。腹腔一经广泛暴露，就探查肝脏和腹膜后淋巴结是否被侵犯或有可疑的转移病灶，检查对侧肾脏是否有肿瘤同时存在。然后将升(降)结肠向内推移，并在其外侧切开后腹膜。原则上应该争取先结扎肾蒂血管，但并不强求。　　
手术治疗肾母细胞瘤的一个重要原则，是将肿瘤包括邻近“粘连”和可疑的组织及区域淋巴结一并大块切除，为此，外科医生在手术时必须对从横膈至肠系膜下动脉间的淋巴结加以密切注意。在肾蒂处理时应仔细检查静脉壁是否被肿瘤浸润，静脉腔内有无肿瘤块物，瘤栓是否长入下腔静脉，如有，可用下述方法处理：结扎肾动脉后，将肿瘤累及的肾静脉及下腔静脉游离，暂时阻断肾静脉上、下的下腔静脉，越远越好，暂时阻断对侧肾静脉，切开下腔静脉并取出肿瘤栓子，一般并无粘连，甚易取出，然后外翻缝合下腔静脉。患肾静脉在进入下腔静脉处予以切离。还应注意肿瘤栓子是否蔓延很远进入下腔静脉的肝段，甚至到达右心房，最近有人报道开胸后在体外循环下切开心房取出肿瘤栓子的病例。
如肿瘤浸润下腔静脉(在肾静脉下)并与之粘连而无法分离时，可将此段下腔静脉一并切去，而不致引起下肢的充血、水肿。取除的肿瘤栓子及血管壁均应做详细的病理检查。除肾上极肿瘤外，如果肾上腺外表正常，可不切除。输尿管必须全部切除，因肿瘤可在残留输尿管中复发。双侧肾母细胞瘤术前应仔细考虑手术方案，一般做较大肿瘤患侧肾切除，较小的对侧做半肾切除或仅做肿瘤摘除。亦有人主张双侧均做肿瘤摘除，尽可能多保留健康肾组织。
2.放疗
肾母细胞瘤对放疗相当敏感，但各个肿瘤有所不同，可能与其细胞组织学类型有关。术前还是术后做放疗两种方法各有其赞成者。术前放疗可使肿瘤缩小，而使外科手术较为方便和安全，可减少术中肿瘤破裂和细胞种植的危险。此外，部分病例可免除术后放疗。然而，术前放疗可因诊断错误而照射良性肿物。术后放疗，主要对准瘤床和可疑区域，术后当天即可开始。
如果肿瘤已破裂，整个腹腔应该给予放射治疗。右侧肿瘤患儿接受放射线治疗容易发生放射线性肝炎，在放射治疗时宜将剂量减少而佐以化学治疗。手术治疗加放射治疗之外再加用放线菌素D(dactinomycin)进行化疗，存活率可达89%;已有转移的病儿存活率则只有15%。长春新碱可与放线菌素D合用。手术后要注意伤口愈合问题。要给予足够的营养以促进伤口愈合和体力恢复。治疗后应照胸片、检查血象及肾、肝功能，以监测疗效及观察有无毒性反应。治疗时间长短根据患儿年龄大小及肿瘤的范围而定。
3.化疗
目前，对肾母细胞瘤疗效最佳，可显著控制局部复发和转移的药物为放线菌素D、长春新碱和多柔比星(阿霉素)等。早期患儿如果组织病理学检查结果良好，可用较少的治疗量和治疗期程，可不给放疗而仅用长春新碱加放线菌素D的数月化疗。较重病例及已发生转移者则必须加用放射治疗，且将化疗拉长期程，并加用柔红霉素(红比霉素)。环磷酰胺对肾胚胎瘤亦有些疗效。治疗过程中要注意化疗药物的副作用。长春新碱可以引起便秘、神经炎、腹痛、脱发等;渗出血管外可引起皮下组织坏死。放线菌素D渗漏出血管外也可引起皮下组织坏死，它的毒副作用有：呕吐、脱发和骨髓造血抑制等。
(1)放线菌素D(AMD)：术后当天开始应用，每天静脉注射15µg/kg，连续5天，总剂量75µg/kg，为1疗程。每次剂量不能超过500µg，如患儿耐受力差，剂量应小于15µg/kg，如每天给予10µg/kg，则需连续7天为1疗程，总量为70µg/kg。
(2)长春新碱(VCR)：术后当天开始，每周静脉注射1.5mg/m2。1次剂量不能超过2mg/m2。
(3)多柔比星(阿霉素)：术后第6周开始应用，每天静脉注射20mg/m2，连续3天为1疗程，此后在第4.5月、7.5月、10.5月和13.5月重复注射。如需做全腹、全胸或胸腹部放疗者则上述剂量需减半使用。如仅放射局部腰区者则可用全量。
对于小于12个月或体重低于10kg的婴幼儿，上述药物的剂量应减半使用，否则毒性太大，对患儿不利。
上述3种药物均有一定的毒性，应用时必须严格注意。放线菌素D可引起恶心、呕吐、口腔炎、腹泻、脱发和骨髓抑制等。长春新碱对神经系统有毒性，可引起周围神经炎，通过神经系统引起胃肠道的反应，如腹痛和便秘等，也可发生脱发和骨髓抑制。阿霉素对骨髓有抑制作用，心脏毒性，胃肠道反应和其他不良反应如脱发、肝功能损害和出血性红斑等。在放疗和化疗过程中对反应较著者应随时采取对症疗法：如退热、通便、镇静、鼻饲或静脉高营养等。在每个过程的第1，7，11和14天做血常规检查，包括血小板计数，必要时随时输给新鲜血液。
4.转移肿瘤的治疗
至少20%病例就诊时已有转移，其中80%为肺转移，由于化疗的应用，再转移的病例大大减少。
(1)肺转移：肾母细胞瘤肺转移大多为两肺多发性病灶，对放疗非常敏感，放疗剂量一般不超过20Gy，照射野应包括整个双肺，每周4～5次，在20天左右完成，并与化疗同时进行，疗效显著。一侧或双侧肺单个转移病灶比较少见，在这种情况下，可做外科手术，肺局部楔形切除，然后放疗和化疗。
(2)肝转移：较肺转移少见得多，除非长得较大显著的肿块，早期较小的病灶多不被发现。如果转移是局限于肝脏一叶的单个病灶，可考虑做肝叶切除术。如果为播散性多个病灶的转移，只能做放疗，剂量为30Gy，辅以化疗。近年文献报道肝转移治愈病例越来越多。
(3)骨转移：一般为多发性病灶，即使用大剂量化疗和放疗，很少有被治愈的。但也有单一骨转移经化疗和放疗治愈的报道。
(4)脑转移：非常罕见，单一转移脑瘤切除并辅以放疗是值得一试的，有治愈的报道。
近10余年来，已有不少学者在探讨和实践单侧肾母细胞瘤手术时仅做肿瘤摘除或半肾切除术。在NWTS-Ⅳ讨论中指出对FH病例必须继续努力减少化疗和放疗的毒性，提高生活质量;对UH病例则是如何更加强化治疗或寻找更有效的抗癌药物，以期提高这类患儿的生存率。此外，继续寻找肾母细胞瘤发生的环境和遗传原因。　
(二)预后　
肾胚胎瘤全部切除的治愈率约为47%，手术后放射治疗可增加存活率达60%，随患儿年龄大小和肿瘤的分期而增减。对肾母细胞瘤预后有影响的因素是：
1.患儿的年龄 根据广泛的经验，2岁以下的小儿，尤其1岁以下的婴儿治疗后不复发者远远超过较大年龄的儿童。
2.肿瘤的大小 当然也是影响预后的因素之一，越大预后越差。
3.肿瘤的组织学类型 与预后有莫大关系。
4.肿瘤的侵犯和扩散 对预后影响最大的是肿瘤的局部侵犯和远距离扩散的情况，即肿瘤的临床-病理分期，兹介绍于后：
(1)Ⅰ期：肿瘤局限于肾内，能完整切除。肾包膜表面无浸润，肾肿瘤在术前或术中无破裂。切除后无明显的肿瘤残留。　　
(2)Ⅱ期：肿瘤已扩散至肾周组织，但能完整切除。肾外血管有浸润或肾静脉内有瘤栓存在，曾做肿瘤穿刺活检，切除范围外无明显肿瘤残留。
(3)Ⅲ期：腹部残留有非血源性肿瘤，并有下列一种或多种情况：
①肾门和腹主动脉旁淋巴结浸润。　　
②弥漫性腹腔播散，术前或术中肿瘤散落。　　
③切除面镜检或肉眼示有肿瘤残留。　　
④腹膜有肿瘤种植。　　
⑤由于局部浸润粘连，肿瘤无法被完整切除。　　
(4)Ⅳ期：有血源性转移至肺、肝、骨和脑。　　
(5)Ⅴ期：诊断时双侧均有肿瘤，按各侧情况分别进行分期。
小儿肾母细胞瘤中医治疗
当前疾病暂无相关疗法。