特发性肺纤维化

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，好发于中老年人群，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)，病因不清。按病程有急性、亚急性和慢性之分，本病多为散发，据统计，每年整体人群中的患病率约(2～29)/10万，且呈逐渐增长趋势，估计以每年11%的比例增长。在美国特发性肺纤维化患者大约有100000人，欧盟地区大约有110000人，而且每年欧盟地区新增IPF患者35000人。日本每年整体人群中的IPF患病率约(2.23～10)/10万，实际值远高于这个数目。我国作为一个老龄化严重的国家，目前IPF患病人数也是逐年增加，保守估计至少在50万左右。作为一种慢性间质性肺病，IPF起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。IPF诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，IPF被称为一种“类肿瘤疾病”。
根据2013年发表的美国胸科学会/欧洲呼吸学会有关特发性间质性肺炎(IIPs)的国际多学科分类，IIPs分为主要的IIPs、罕见的IIPs和不能分类的IIPs。主要的IIPs有6种类型，包括IPF、特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、隐原性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)。少见的IIPs有2种类型，包括特发性淋巴细胞性间质性肺炎(iLIP)、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(iPPFE)。IPF是主要的特发性间质性肺炎中最为常见的一种类型。

免疫和炎症反应 (30%)： PF的早期可能产生抗特异性免疫反应，下呼吸道的炎症反应是肺最早可检查到的损害，间质和肺泡内的淋巴细胞，巨噬细胞和中性粒细胞增多，T淋巴细胞在IPF的肺损伤和疾病进展的调节中起双重作用，从IPF病人肺泡内获得的T淋巴细胞呈激活状态，可表达IL-2受体和分泌INF-γ，T淋巴细胞分泌的产物既可抑制成纤维细胞的增殖，也可增强成纤维细胞的胶原合成，此外，T淋巴细胞对B淋巴细胞也有巨大的辅助作用，这对增强免疫复合物的产生很为重要。
肺实质内特异性免疫反应的产生对影响肺组织的炎症细胞的集聚是很重要的，选择性黏附分子，黏附分子结合素和免疫球蛋白在炎症细胞和内皮细胞的相互作用中都起重要作用，许多细胞的牢固黏附有赖于细胞间的黏附分子-1(ICAM-1)和白细胞作用抗原-1(LFA-1)，TNF-α在内皮细胞表面诱导ICAM-1表达，血管外的白细胞包括LFA-1和血小板内皮细胞黏附分子是在白细胞和内皮细胞的连接处表达的，尿激酶型的纤溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎症细胞从血管到肺泡腔运动过程中不同组织的蛋白水解酶的降解产物，IPF的炎症细胞直接迁移依赖多种化学物质，趋化因子包括白介素-1(IL-1)单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，巨噬细胞炎症蛋白-Ia(MIP-1a)，补体成分C5a，细胞因子(MCP-1，MIP-1a，纤维连接素包括作用于巨噬细胞的RGD，白三烯B4(LTB4)，IL-8和作用于白细胞的C5a，T淋巴细胞，肺泡巨噬细胞，内皮细胞，上皮细胞，成纤维细胞是这些细胞因子的重要来源，尿激酶受体(u-PAR，CD87)对单核细胞和PMN是必需的趋化因子，U-PAR可能影响白细胞循环和激活补体受体3的黏附功能。
上皮细胞损伤(30%)： 上皮细胞损伤是IPF的标志，病毒感染和炎症细胞产物(氧自由基，蛋白水解酶)是损伤的中介物质，上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔，在损伤过程中，肺泡基底层也可破坏，激活的炎症细胞(淋巴细胞，巨噬细胞，PMN)的存在使肺泡壁损伤持续发展。
肺泡的修复(15%)： 损伤肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白，替代损伤的肺泡壁，重新储存损害的细胞外基质，在炎症反应时形成的肺泡渗出液包括许多细胞因子和介质如生长因子(血小板生长因子，转移生长因子-β，胰岛素样生长因子-I)，纤维连接素，血栓素，纤维肽等，肺泡上皮细胞和巨噬细胞调节肺泡内纤维素的形成和清除，由于μ-PA的存在，肺泡腔内有网状的纤维蛋白降解活动，然而，IPF病人BAL中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制，同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制，如果肺泡内的渗出液没有被清除，成纤维细胞就会侵入，增生，产生新的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。
纤维化(10%)： 花生四烯酸代谢在IPF的纤维化反应中也起重要作用，白介素对成纤维细胞和其他间质细胞产生直接的影响，刺激成纤维细胞释放趋化因子，促进细胞增殖和胶原合成，肺泡修复的一个重要特征为肺泡基底膜的上皮重新形成，为完成这一过程，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，最终基底膜表面修复，局部渗出液机化，这一过程无疑是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种因子调节上皮细胞的增生和移行。
在IPF的形成过程中，上皮细胞缺失，肺泡塌陷，当累及大量肺泡时便形成团块状的瘢痕。
发病机制
肺活检标本的组织学对排除其他诊断及纤维化和炎症程度的定量是很重要的，IPF的主要病理学特征包括肺泡间隔(间质)和肺泡不同程度的纤维化和炎症，因为许多炎症性肺疾病可有相似的表现，所以必须排除肉芽肿，血管炎，无机肺尘埃沉着病或有机肺尘埃沉着病，IPF的病理改变是多种多样的，且呈片状分布，多位于肺外周(胸膜下)，即使在严重病变的肺叶，有些肺泡也可免于受累，在疾病早期，肺泡结构可保持完整，但肺泡壁水肿增厚，间质内炎症细胞聚集，以单核细胞为主(如淋巴细胞，浆细胞，单核细胞，巨噬细胞)，但也可见散在的多核中性粒细胞和嗜酸细胞。
疾病早期阶段，可见肺泡巨噬细胞呈灶性聚集，中度或进展期IPF的肺泡内巨噬细胞缺如，随着疾病进展，慢性炎症浸润愈来愈不明显，肺泡结构被致密的纤维组织代替，肺泡壁断裂破坏，导致气道囊性扩张(蜂窝肺)，疾病晚期，肺间质内大量肺胶原，细胞内基质，成纤维细胞，炎症细胞很少甚至缺如，病程较长者，可见肺泡上皮增生，鳞状化生，有些病人可发生平滑肌反应性增生，肺动脉扩张，继发性肺动脉高压等改变，气道可发生扭曲变形，导致“牵拉性支气管扩张”，如吸烟的IPF患者可见肺气肿改变，依据蜂窝囊腔周围是否存在纤维组织可区分肺气肿和蜂窝肺。
弥漫性肺泡损害不是早期IPF的特征，也可见于许多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，吸入性肺损伤，放射性肺损伤，药物性肺损伤，胶原血管疾病，感染等。
以前曾主观地将IPF分为几个病理亚型，认为脱屑性间质性肺炎(DIP)和普通型间质性肺炎(UIP)是IPF不同病程阶段的病理类型，而根据美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)对IPF的诊断提出了崭新的国际共识：将UIP归结为IPF的特异病理表现，而DIP，呼吸性支气管炎性肺病(RBILD)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)，急性间质性肺炎(AIP)，闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)均不属于IPF。

约15%的IPF病例呈急性，因上呼吸道感染就诊而发现进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。绝大多数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)，虽称慢性平均生存时间也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演变而来，确切关系尚不了解。
1.主要症状
(1)呼吸困难 劳力性呼吸困难并进行性加重、呼吸浅速可有鼻翼d‘动和辅助肌参与呼吸，但大多没有端坐呼吸。
(2)咳嗽、咳痰 早期无咳嗽，后可有干咳或少量黏液痰，易有继发感染。出现黏液脓性痰或脓痰，偶见血痰。
(3)全身症状 可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见，急性型可有发热。
2.常见体征
(1)呼吸困难和发绀。
(2)胸廓扩张和膈肌活动度降低。
(3)两肺中下部VelcroUp音，具有一定特征性。
(4)杵状指趾。
(5)终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象。

诊断
(一)诊断技术
1、影像学检查：
(1)常规X线胸片：摄片技术须注意穿透条件适当，应用中度增感屏，聚焦要小，早期肺泡炎X线上不能显示异常;随病变进展，X线表现出云雾状，隐约可见微小点状的弥漫性阴影，犹如磨玻璃，进一步进展则见纤维化愈趋明显，从纤细的网织状到粗大网织状，或呈网织结节状，晚期更有大小不等的囊状改变，即蜂窝肺，肺容积缩小，膈肌上抬，叶间裂移位。
(2)CT 对比分辨率优于X线，应用高分辨CT(HRCT)可以进一步提高空间分辨率，对于IPF的诊断，特别是早期肺泡炎与纤维化鉴别以及蜂窝肺的发现极有帮助。
(3)核素IPF常有肺泡毛细血管膜通透性增高，核素技术吸入99mTc-DTPA气溶胶测定肺上皮通透性(LEP)可见T1/2缩短，有助于早期发现和诊断间质性肺病，对于IPF并无特异性。
2、肺功能检查：IPF的典型肺功能改变包括限制型通气损害，肺容量缩小，肺顺应性降低和弥散量降低，严重者出现PaO2下降和PA-aO2增宽，肺功能检查与影像学技术有助于早期诊断，特别是运动试验在影像学异常出现前即有弥散量降低和低氧血症，肺功能检查可作动态观察，对病情估价很有帮助，用于考核疗效可能也是有用的，同样，IPF的肺功能异常没有特异性，无鉴别诊断价值。
3、支气管肺泡灌洗：回收液细胞总数增高，而中性粒细胞比例增加是IPF比较典型的改变，对诊断有帮助，目前仍主要用于研究。
4、肺活检：IPF早，中期的组织学改变有一定特点，而且间质性肺病病因甚多包括许多有明确病因可寻者，因此肺活检对于本病确诊和活动性评价十分有意义，首选应用纤支镜作TBLB，但标本小，诊断有时尚有困难，必要时宜剖胸活检。
(二)诊断的建立：根据典型临床表现和上述检查，IPF诊断能够成立，核心问题是排除其它间质性肺病包括原因已明或不明者，“特发性”或“隐原性”均用以表示原因不明，但不 是所有原因不明和表现有肺纤维化的疾病都是IPF，如结节病，IPF是一个特定的疾病整体，虽然有可能它并不是一个均质单一的疾病，所以肺活检对IPF的 诊断是必要的，但在不能接(耐)受创伤性检查者，只要有证据排除其它间质性肺病，建立IPF临床诊断亦是能够接受的。
(三)活动性判断：目前虽有很多研究，但是尚无确定指征，除肺活检组织学评价外，据认为67Ga扫描，肺上皮通透性测定，支气管肺泡灌洗液细胞数特别是淋巴细胞数以及介质测 定对估计病变活动性有重要参考价值，虽然临床表现，X线和CT征象，肺功能变化与活动性并不完全平行，但病程长短，纤维化程度及有无蜂窝肺，肺功能损害轻 重等对估计活动性仍是有帮助的。
鉴别诊断
在胶原血管性疾病(如风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 进行性系统性硬化症和糖尿病) 尘肺(如石棉肺) 放射性损伤以及某些药物引起的肺疾病(如呋喃妥因)可出现相同类型的间质炎症和纤维化。然而 在上述情况下 这种病变类型不能称为 因其仅限于特发性损害而与其他疾病损害无关。
尚需鉴别的情况包括脱屑性间质性肺炎 呼吸性细支气管相关的间质性肺疾病 无法分类或非特异性慢性间质性肺炎 特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎 过敏性肺炎和肺嗜酸细胞性肉芽肿。

特发性肺纤维化西医治疗
药物治疗
(1) 吡非尼酮：
截至目前，吡非尼酮是全球第一个获批治疗特发性肺纤维化的药物，是国际指南推荐等级最高的治疗IPF药物，也是我国唯一获得sFDA批准的用于IPF治疗的药物。吡非尼酮是2015年美国胸科学会/欧洲呼吸协会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化临床治疗推荐指南》中推荐等级最高(条件推荐)的两大药物之一，也是全球第一个获批用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗药物。在我国，目前已被sFDA批准的用于IPF治疗的药物仅有一个，即艾思瑞吡非尼酮胶囊。
吡非尼酮是一种多效性的吡啶类化合物，首次于1994年被Margolin等人证明具有抗纤维化特性，并于1999年被Raghu G等人证实对IPF患者具有一定治疗效果。随后，多项国际多中心临床试验结果显示，吡非尼酮可改善IPF患者肺功能、无进展生存期(PFS)和六分钟步行距离(6MWD)，一定程度上降低病死率。目前，关于吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的机制暂未完全阐明，但根据现有的研究，可将其抗纤维化机制归纳为以下三个方面：
1.抗纤维化 吡非尼酮能够抑制转化生长因子-β1(TGF-β1)基因的过度表达，减少TGF-β1的合成，减少血小板衍化生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)的生成，从而抑制成纤维细胞的增殖和胶原的合成，起到抗纤维化的作用。
2.抗炎 吡非尼酮还能抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1b和其他炎症因子的合成、释放受体传递，从而减轻炎症反应。
3.抗氧化 吡非尼酮还是一种强有力的羟自由基的清除剂。通过清除活性氧(ROS)抑制脂质过氧化物和减少组织正常结构的破坏，从而起到抗氧化作用。
艾思瑞吡非尼酮胶囊，是由北京康蒂尼药业有限公司自主研发，拥有多项国内及国际授权专利，于2011年9月获得sFDA颁发的原研1.1类新药证书，并于2014年2月正式上市销售，是我国第一个治疗肺纤维化的药物。国内艾思瑞的各项实验结果指标和国际试验公布的结果一致，服用艾思瑞治疗的患者肺纤维化多项指标改善，特别显著减少患者肺功能的动脉血氧饱和度和肺弥散量的下降。
非药物治疗
1. 氧疗：氧疗可以改善患者的缺氧情况。虽然没有直接证据证明氧疗可影响伴有低氧血症IPF患者的预后，但从慢性阻塞性肺疾病得出的间接证据显示，长程氧疗对患者预后有显著的改善作用。推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指证，静息状态低氧血症(PaO2
2. 机械通气：IPF伴呼吸衰竭的患者大多数不采用气管插管机械通气治疗。医生应该权衡利弊，与患者及家属充分沟通。机械通气可能是极少数IPF患者与肺移植之间的过渡方式。无创正压通气可能改善部分IPF患者的缺氧，延长生存时间。对于预后不良的终末期肺纤维化患者，一般不主张气管插管机械通气治疗。
3. 肺康复：肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性肺病患者的一项全面干预治疗手段，旨在减轻症状，改善机体功能，稳定或延缓疾病发展，从而降低医疗费用。肺康复的内容包括呼吸生理治疗，肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)，营养支持，精神治疗和教育。肺康复已经用于呼吸功能障碍的慢性阻塞性肺疾病患者的治疗，IPF患者肺康复治疗的研究虽然有限，但大多数IPF患者可以推荐接受肺康复治疗，IPF患者肺康复的适应证、肺康复处方，以及肺康复对患者肺脏病理生理、生活质量和预后的影响值得进一步研究。
4. 肺移植：不断发展的肺移植技术已经成为各种终末期肺疾病的主要治疗手段。IPF患者接受肺移植可以提高生存率，改善生活质量，5年生存率达50%-56%。国内已经有多家医疗机构开展肺移植，供体捐赠与资源共享网络的逐步健全，脏器移植准入制度的建立与完善，使IPF患者筛选和等待肺移植的登记随访成为可能。推荐符合肺移植适应证的IPF患者纳入等待名单，进行移植前评估。IPF接受肺移植的时机，以及单肺或双肺移植对IPF患者预后的影响，需要进一步研究。
特发性肺纤维化中医治疗
(1)中医特色疗法(中药膏方、穴位贴膏)。
(2)中药饮片以及中成药。