胰岛素瘤

胰岛素瘤(lusulinoma)为胰岛B细胞肿瘤，亦称内源性高胰岛素血症，为器质性低血糖症中较常见的病因，占胰岛细胞肿瘤的70～75%。大多数为良性，恶性者占10～16%，胰岛素瘤可发生于任何年龄，但多见于青、中年，约74.6%的病人发生于20～59岁，男性多于女性，男女之比为1.4～2.1。

胰岛素能力下降（30%）： 胰岛素瘤的主要缺陷为储存，胰岛素瘤细胞能合成胰岛素，也能对各种刺激起反应，但却部分或完全地丧失储存胰岛素的能力，在正常生理情况下，正常血糖浓度的维持主要依靠胰岛素及胰高血糖素分泌的调节，血糖水平是控制胰岛素释放的重要因素，血糖浓度下降时，可直接促进胰高血糖素的分泌，抑制胰岛素的分泌，当血糖降至1.96mmol/L(35mg%)时，胰岛素分泌几乎完全停止，但此种正常的生理反馈现象，在有胰岛素瘤的病人则丧失，以致胰岛素持续不断地从胰岛细胞内逸出，并对肝糖原分解的抑制超过血糖水平的要求，从而引起低血糖综合征。
低血糖（40%）： 低血糖发生后，机体要维持血糖水平，代偿性加速肾上腺素分泌，使磷酸化酶活力增加，促进糖原转化为葡萄糖，因此患者血中和尿中肾上腺素含量均可增加，在低血糖早期和昏迷前临床可见脉搏加快，血压增高，心悸出汗等交感神经兴奋的表现。故胰岛素瘤的主要代谢改变为低血糖，由于低血糖而形成中枢神经障碍乃至昏迷及交感.肾上腺能系统兴奋的临床征群。
病理改变 胰岛素瘤可发生在胰腺的任何部位，胰腺头，体，尾的发病率基本相同，发生在胰尾者稍为多见，但胰头及钩突部位不易发现，肿瘤体积一般较小，瘤体直径一般在0.5～5cm之间，但80%以上的肿瘤直径小于2cm，这给定位诊断造成很大困难，多数呈球形，大部分肿瘤虽边界清楚，但无明显包膜;部分肿瘤有包膜或假包膜，质地较正常组织为软，血供丰富，手术中见到的活体肿瘤为红褐色或蓝紫色，而术后肿瘤切面呈暗红或淡红色，胰岛素瘤是各种胰岛细胞瘤中最常见的一种，约50%的肿瘤为单纯的β-细胞瘤，但有些是含有α-，δ-，PP和G细胞的混合性肿瘤，β-细胞增生有弥漫性和结节性两种，有时可伴微小腺瘤，目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型，胰岛素瘤由瘤细胞，结缔组织和沉积于瘤细胞和毛细血管间的淀粉样物质所构成，光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多，镜下瘤细胞与正常的β-细胞颇为相似，可见瘤细胞排列成索状或团块状，为大小不等的胰岛B细胞，胞浆淡染，内含颗粒，呈多角形，立方形或柱状，胞核呈圆或卵圆形，核分裂罕见，电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器，胞浆中线粒体丰富，在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β-细胞分泌颗粒，但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒，而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒，故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。
 

胰岛素瘤常有典型的Whipple三联征表现，即：低血糖症状、昏迷及精神神经症状，空腹或劳动后易发作。
1.交感神经兴奋表现
为低血糖引起的代偿性反应，如面色苍白、四肢发凉、出冷汗、心悸、手颤腿软。
2.意识障碍
因低血糖所致脑细胞缺乏葡萄糖所致，如精神恍惚、嗜睡、昏迷等;也可表现为头脑不清、反应迟钝、智力减退等。
3.精神异常
为低血糖反复发作，大脑皮层受到进一步抑制的结果，症状多种多样，严重者有明显的精神症状，有时被误诊为精神病。
4.颞叶癫痫
与癫痫大发作相似，为最严重的精神神经症状，发作时知觉丧失、牙关紧闭、四肢抽搐、大小便失禁。

诊断
医生根据询问病人的疾病史、参考临床症状表现和实验室检查资料结果可以诊断。
鉴别诊断
胰岛素瘤病人必须与能引起空腹低血糖的其他疾病作鉴别。本症常易误诊为癫痫、脑血管意外、癔病、精神分裂症、直立性低血压、脑膜炎、脑炎、脑瘤和糖尿病酸中毒、高渗性昏迷、肝性脑病、垂体功能减退症、Addison病、甲状腺功能减退症、自身免疫性低血糖症、药物性低血糖症、非胰岛素瘤性低血糖症等。 各种疾病患者的糖耐量曲线可显著不同，需作相应的葡萄糖耐量试验检查，和常见的几种低血糖症鉴别要点，以资鉴别，以观察曲线形态，对各种原因所致的低血糖鉴别诊断提供参考依据。
1.功能性低血糖症 也称神经源性低血糖症，主要见于一些自主神经功能不稳定或焦虑状态的人，是低血糖状态的常见类型。高糖饮食更容易引起低血糖的发作，Berglund(1922)首先发现进食大量葡萄糖(或蔗糖)以后2.5～4.5h内，动静脉血糖低于空腹血糖，每次发作历时15～20min或更久。随后能自行恢复，这类功能性低血糖一般病史长、症状轻，很少有知觉丧失，血糖很少低于是2.2mmol/L，此外血糖值与症状往往很不一致，有时血糖值低但无症状。
2.可增高血糖的激素分泌不足
(1)甲状腺功能减退，由于甲状腺素分泌减少，致糖在肠道内吸收缓慢，糖原分解也减弱，且肾上腺皮质功能也可稍见低下，空腹血糖可低至3.3mmol/L，但低血糖状态不严重，本病主要以全身乏力、怕冷、皮肤黄而干燥、水肿、毛发脱落、反应迟钝、便秘、女性病人月经周期紊乱、贫血等为主要表现，即各种甲状腺功能低下的表现。
(2)慢性肾上腺皮质功能减退，约半数可出现低血糖症状，多发生于空腹、早晨或食前，有时在餐后1～2h发生反应性低血糖，由于病人对胰岛素敏感，血糖易于下降，同时血糖值3.3mmol/L左右即可发生显著的症状。但本病有特殊色素沉着，以及乏力、体重下降和低血压。
(3)脑垂体前叶功能减退，部分病例可以有阵发性低血糖;是继发性肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退、生长激素降低所致。临床特点为甲减、肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退表现。
3.低血糖伴有高胰岛素血症 须除外
(1)糖尿病早期：部分糖尿病早期病人可间歇出现血糖增高及糖尿，而在食后3～5h常有轻度自发性低血糖的临床表现，是由于B细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌惰性延迟反应，而致进食后胰岛素大量分泌时，肠腔中糖吸收已近尾声。但本病可行糖耐量试验以鉴别。
(2)胰岛以外的巨大肿瘤或恶性肿瘤：一般系指胸腹腔内巨大肿瘤，Laurante统计了222例胰外肿瘤产生的低血糖，其分布为间质瘤(多见的是纤维瘤，纤维肉瘤位于腹膜后和纵隔)占45%，肝癌占23%，肾上腺癌10%，胃肠道癌肿3%，淋巴瘤6%，其他(卵巢、肺、肾)占8%;低血糖原因为肿瘤产生胰岛素样物质，或巨大肿瘤消耗过多的葡萄糖所致低血糖、肿瘤以公斤为单位计算，所以在临床注意寻找不难发现病灶，必要时可借助X线等特殊检查证实。
(3)慢性肝病、肝硬化时，肝脏调节血糖浓度功能不足，加之其对胰岛素灭能不足，而致空腹低血糖，血浆IRI正常或增高。但仅见于弥漫性肝细胞损害和严重肝功能不全时，此外餐后高血糖，对糖耐量降低，也是肝硬化的最基本代谢障碍，故鉴别并不困难。糖原沉积病时也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖，多见于儿童，临床有肝脾显著肿大。
(4)中枢神经系统病变、脑炎、蛛网膜下腔出血、间脑病变也可引起低血糖症，需注意鉴别。
(5)降血糖的药物和饮酒：外源性胰岛素和其他降血糖的药物如D860、苯乙双胍(降糖灵)、水杨酸盐均能使血糖下降。大量饮酒，酒精代谢需消耗辅酶NADP，使糖原异生发生障碍，并代谢产生乳酸，产生乳酸性酸中毒，使胰岛素作用增强，发生低血糖。

胰岛素瘤西医治疗
(一)治疗
1.一般治疗：早期应用药物和饮食相结合的方法，对减轻一些病人的症状是有效的。为了减轻症状，多进食碳水化合物，增加就餐次数和数量，在预期易发时间前口服或静脉注射葡萄糖。尤其在晚间不应限制糖类吸收较慢的食物，如面包、土豆、大米较好。当低血糖发作时，用快速吸收的糖类，例如水果汁或蔗糖等。病情严重的，难治性低血糖病人，可持续静脉输入葡萄糖的治疗方法。
2.胰岛细胞瘤的外科治疗：外科手术切除是治疗胰岛素瘤惟一有效的方法，一经诊断明确后，均应及早手术治疗。因为反复发作的低血糖性昏迷，可使脑细胞产生不可逆的改变，故在晚期即使手术切除肿瘤，只能解决低血糖症状，而已出现精神方面的症状不能改善。Mayo临床组对154个病人做了手术，使85%病人手术成功，病死率为5.4%，在一些未发现明确肿瘤的病人，进行胰体尾盲切成功率明显下降，仅50%的患者病情缓解，还有部分病人未发现有原发灶或转移灶，或因为肿瘤太小而暂不手术切除也有。在成功手术的病例中可以观察到在手术过程中血浆葡萄糖水平升高。尽管对手术的反应多种多样，其他因素也可改变葡萄糖水平。
胰岛素瘤的诊断一经明确，均应及早手术治疗，切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷，可使脑组织，尤其是大脑造成不可逆的损害。
麻醉采用全身麻醉或持续硬膜外阻滞麻醉。切口选用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口，青岛市立医院采用Mason切口，据报道显露很好。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位，术中均应仔细全面地探查整个胰腺，了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无肝脏转移。为此，应作Kocher切口，游离十二指肠和胰头部;切开胰体、尾部上、下缘腹膜，游离胰体、尾部;沿肠系膜上血管切开并分离腹膜后组织，以探查胰腺钩突部;必要时还需探查有无异位胰腺。术中B超结合手术探查，可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定：
(1)单纯肿瘤切除术：对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤，行单纯肿瘤切除即可。
(2)胰体尾部切除术：当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者，可行胰体、尾部切除术。
(3)胰头部的良性胰岛素瘤，可采用楔形切除法，但切缘应距肿瘤0.5～1cm。术中应避免损伤胰管。一旦损伤胰管，应行胰腺空肠Roux-y吻合术;如果胰管与胆总管均被损伤，则应行胰十二指肠切除术。
(4)对于虽经全面、仔细探查而仍找不到肿瘤者，可行盲目胰体尾部切除术，因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式胰尾部切除术，其方法为：由胰尾部开始分段切除，每切一次均送冰冻切片检查及测血糖和血胰岛素含量。如冰冻切片已证实为胰岛素瘤，而血糖仍低，血胰岛素含量不降，就可能为多发性肿瘤，应继续切除部分胰腺组织，直至血糖水平升高、血胰岛素含量下降，方可停止手术。对这种隐匿的胰岛素瘤，一般不主张行全胰切除术。
(5)如果病理检查证实为胰岛细胞增生，往往需要切除80%以上的胰腺组织。
(6)手术中注射事项：①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。②肿瘤组织全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别，这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移，若有转移即为恶性肿瘤。
(7)术后处理：①术后5天内每日测定血糖和尿糖，部分病人可出现术后高血糖，且有尿糖，可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制，少数病人需用胰岛素控制。一般可在15～20天内下降。②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现，可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。③术后常见并发症有胰瘘、假性胰腺囊肿、术后胰腺炎、膈下感染等。
3.胰岛细胞瘤的非手术治疗
(1)非手术治疗可应用于下列情况：
①解除低血糖症状。
②作为术前准备。
③已有转移而不能切除恶性胰岛素瘤患者。
④拒绝手术治疗或手术有禁忌证的患者。
⑤手术未找到腺瘤或切除腺瘤不彻底，术后仍有症状者。
(2)抑制胰岛B细胞分泌的药物：二氮嗪(氯甲苯噻嗪)、氯丙嗪、普拉洛尔(心得宁)、苯妥英钠等。
①二氮嗪(氯甲苯噻嗪)：临床最多用的口服药是二氮嗪(氯甲苯噻嗪)，这是非利尿类的苯噻嗪类药物。直接作用于B细胞抑制胰岛素的释放和增加肾上腺素的分泌，对部分儿童特发性低血糖和个别糖原累积病Ⅰ型能迅速升高血糖，也应用于治疗胰岛素瘤。对大部分胰岛素瘤患者二氮嗪(氯甲苯噻嗪)可以抑制肌肉中磷酸二酯酶的活力。治疗剂量成人每天所需剂量根据其个体反应性而定，范围为25～200mg，2～3次/d。儿童剂量为每天每公斤体重12mg。副作用为在大剂量时有恶心、呕吐，食欲不振，水钠潴留，白细胞下降。所以有心脑功能不全的病人应慎用，必要时可与利尿药合用。偶发副作用包括：厌食、心律失常、多毛。总的来说，此药比较安全，常用于特定及待手术前病人的治疗方法。也用于不适于手术及恶性肿瘤转移的病人。
②苯妥英钠：1965年Beiten首先观察到苯妥英钠有升高血糖的作用，苯妥英钠中毒时常伴有高血糖、高渗性昏迷。苯妥英钠引起高血糖是由于抑制了胰岛分泌胰岛素，机制尚不明。剂量为每天300～600mg，分3次口服。临床上胰岛素瘤低血糖发作易被误诊为癫痫发作，使用苯妥英钠治疗而使部分症状得以缓解，导致诊断更为延误，应引起注意。
③生长抑素：对二氮嗪(氯甲苯噻嗪)无效病例，可试用长效生长抑素类药物。是胰岛素分泌较强的抑制剂，但半衰期短，不能成为临床有效的药物。
A.长效生长抑素类似物8肽：最近证明，用长效生长抑素类似物8肽，对某些产生激素的肿瘤的应用，已成为胰岛素瘤药物治疗的有效替代物。由于8肽有90～120min的半衰期，1天几次皮下注射，对其引起激素的分泌有稳定的作用。但是，惟一长期应用此药抑制胰岛素分泌是困难的。它同二氮嗪合用可起到协同治疗作用，或用做因大剂量二氮嗪产生不可缓解副作用的二线药物。
B.奥曲肽(善得定)：奥曲肽(善得定)是一种具有广泛抑制作用的胃肠肽，能抑制正常胰岛细胞的分泌，也能抑制胰岛素瘤的分泌，其剂量3次/d，每次为50～150µg皮下注射，最大剂量为3次/d，每次450µg。该药短期使用使40%的胰岛素瘤患者症状减轻。
(3)促肾上腺皮质激素或皮质类固醇类药物：对减轻症状有一定的效果，但由于常带来显著的副作用，不宜常规使用。
(4)钙离子拮抗药：包括维拉帕米(异搏定)和地尔硫卓(硫氮革酮)等。
4.化疗药物：恶性胰岛素瘤由于恶性程度低，临床经过相对良性，即使已有转移至肝和局部淋巴结的病例，其病程仍长达5～6年，故仍可考虑积极治疗。对高龄、体弱者不能手术的恶性胰岛细胞瘤病人，可采用链佐星素，对β细胞有溶解特性。此药可以减少低血糖症发作的频率，使肿瘤变小及病人存活时间延长。然而这种药有显著的毒性，当全身给药时，会产生短暂的恶心、呕吐、肾小球损伤和肝毒性病变。其次对恶性胰岛细胞瘤的治疗，可试用氟尿嘧啶、光辉霉素(普卡霉素)、多柔比星、干扰素α等，均不十分理想。
(1)链佐霉素(streptozotozin)：是由无色链霉菌培养中分离出来的一种抗肿瘤抗生素，此药通过抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成，从而抑制肿瘤的生长。对胰腺B细胞有选择性损害，对转移性胰岛细胞癌也有较好疗效。剂量为20～30mg/kg体重，静脉注射，1次/周，连续用8～10次，总量为8～10g;或每日20～30mg/kg体重，静脉注射，连续应用5天为一疗程，休息6～8周后重复。也可直接注入腹腔动脉，5～10mg/kg体重，隔天1次，连用5～10次，有50%～63%的病人经治疗后肿瘤回缩，胰岛素过高症消失。但应注意对肝、肾、胰的损害，并有恶心呕吐等副作用。
(2)替加氟(呋喃氟尿嘧啶，喃呋啶)：本药对多数实体瘤有抑制作用，在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生抗癌作用。口服后经胃肠道吸收，1～3h血中浓度达最高峰，持续时间长于静脉给药。口服剂量为200～400mg/次，3次/d，也可由100mg开始3次/d，逐渐增加剂量。20～35g为一疗程。副作用主要为腹泻、全身无力及轻度恶心、呕吐，皮疹或脱发等;可引起白细胞减少，故应定期检查血象，对肝、肾功能不良者应慎用。
(3)氟尿嘧啶(5-Fu)：此药能使核酸产生变异，阻挠核酸的生物合成，从而抑制肿瘤的生长。用量为500～750mg，静脉滴注，1次/d，连用5天后，改为隔天1次，再连用5次。一疗程量为5～15g。副作用有白细胞降低，骨髓抑制。上述化疗药物对良性胰岛素瘤皆无效。
(二)预后
单发性肿瘤术后疗效良好，但因长期低血糖所致的精神、神经症状则不易恢复。外科手术治疗胰岛素瘤效果令人满意，国外文献报道80%～90%病人术后低血糖症状消失，国内有学者报道为95%。术后复发的原因可能有切除不彻底、胰岛细胞增生或又发生新的肿瘤，一般复发率较低。手术最常见的并发症是胰瘘，尤其胰头部肿瘤术后发生率高达50%。术后正确放置引流管可减少其发生。手术死亡率国外报道为1%～5%，国内为4.5%。
胰岛素瘤中医治疗
当前疾病暂无相关疗法。