十二指肠腺癌的病因不甚清楚。胆汁和胰液分泌的某些物质，如石胆酸等二级胆酸可能是致癌原，对肿瘤的形成起促进作用。可能与十二指肠腺癌的发生有关。
另有报道十二指肠溃疡或憩室的恶变以及遗传等因素亦与十二指肠腺癌有一定关系。
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