丙型病毒性肝炎

丙型病毒性肝炎是由丙肝病毒(HCV)所引起，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。是可以通过输血或血制品、血透析、单采血浆还输血球、肾移植、静脉注射毒品、性传播、母婴传播等传染引起的。

(一)发病原因

HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒，1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功，HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒，HCV属披膜病毒科，其生物性状，基因结构与黄病毒，瘟病毒近似，目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒，直径30～60nm，HCV基因组是一长的正链，单股RNA，长约9.5Kb，HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)，编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构：含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。

HCV是RNA病毒，较易变异，不同地区的分离株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型，目前HCV基因分型尚无统一标准，统一方法，Okamoto将HCV分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四个基因型，按其分型，大部分北美，欧洲HCV株属Ⅰ型，日本主要为Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型，我国据王宇报道，北方城市以Ⅱ，Ⅲ型为主，南方城市则90%以上为Ⅱ型。

(二)发病机制

1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关，慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强，使用干扰素治疗后，随血清中HCV RNA含量的减少，其血清中ALT水平也逐渐下降，以上结果提示HCV可能存在直接致病作用，然而，免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关，Groff等研究发现，肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在，HCV颗粒，肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关，而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关，也说明HCV具有直接细胞致病作用，HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制，引起肝细胞结构和功能改变，或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关，HCV无症状携带状态的存在，似乎暗示HCV无直接致病作用，但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症，其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关，说明无症状携带状态较少见，并进一步支持HCV具有直接致病作用。

2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚，有时可形成淋巴滤泡，对比研究认为较乙型肝炎明显，淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关，一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞，其中许多有活动性表位(epitope)，显示为激活状态，电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触，提示它对肝细胞的毒性损伤，Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高，在慢性丙型肝炎，细胞毒作用主要由T细胞所致，相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞，慢性HBV感染中，非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用，HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞，提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用，慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白，E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇，这种识别受HLA-I类限制，也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用，另有研究表明，绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇，CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关，TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用，HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应，提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。

HCV RNA的E1，E2/NS为高变区，在体内很容易发生变异，并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1，E2/NS蛋白)决定簇的改变，Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇，并攻击破坏肝细胞，这就是HCV RNA变异率越高，其肝组织炎症越严重的原因，也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。

3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征：

①非特异性免疫障碍，例如混合性冷凝球蛋白血症，干燥综合征和甲状腺炎等。

②血清中可检出非特异性自身抗体，如类风湿因子，抗核抗体和抗平滑肌抗体。

③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性。

④可出现抗-GOR;

⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似，故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与，但抗-HCV，抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系，及其致病意义等均有待进一步研究。

4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义 细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导，Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时，Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织，特别是门汇区周围，HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度，肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关，说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。

HCV感染的发病机制是复杂的，许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。

与其他类型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改变，主要有以下几点：

①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性，周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征，具诊断价值。

②早期病例可见血窦炎性细胞浸润，但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。

③肝细胞坏死较轻，范围比较局限，而且出现较晚。

④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显，并且出现较早，这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。

⑤肝细胞脂肪变性多见，脂肪空泡可为大泡性或小泡性。

⑥肝细胞嗜酸性变呈片状，出现于非炎性反应区。

1.潜伏期：本病潜伏期为2～26周，平均7.4周，血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7～33天，平均19天。

2.临床经过：临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短，但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。

丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化，据观察，约40%～50%发展成为慢性肝炎，25%发展成为肝硬化，余为自限性经过，急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清抗-HCV持续高滴度阳性，因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。

虽一般丙型肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生，HAV，HBV，HCV，HDV和HEV五种肝炎病毒均可引起重型肝炎，但发生的背景和频率不同，欧美统计资料表明，急性，亚急性重型肝炎的病因以：HBV居多，日本则以HCV居多，推测其原因可能是日本人群HCV感染率远高于欧美，其次是欧美的HCV基因型与日本的不同，我国尚无详尽资料，多数报道以HBV居多，HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多， 3.病毒血症的模式 对输血后丙型肝炎患者的随访研究表明，HCV血症有如下几种模式：

(1)急性自限性肝炎伴暂时性病毒血症。

(2)急性自限性肝炎伴持续性病毒血症。

(3)持续性病毒血症但不发生肝炎，呈HCV无症状携带者。

(4)慢性丙型肝炎伴间歇性病毒血症。

(5)慢性丙型肝炎伴持续性病毒血症。

4.HBV与HCV重叠感染：由于HCV与HBV有相似的传播途径，因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的，但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV，解放军302医院发现，在HBsAg阳性慢性肝病患者血清中抗-HCV阳性率在轻型慢性肝炎(慢迁肝)为0(0/14);慢性活动型肝炎为24.24%(8/33);慢性重型肝炎为33.33%(3/9)，显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高，推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中，接受输血等医源性感染的机会增多的缘故，另一方面，也有报告指出，HBV/HCV重叠感染的重型肝炎与单纯HBV感染的重型肝炎，二组的胆红素，AST/ALT及病死率比较，有明显的差异，说明重叠感染组的肝细胞坏死远较单纯HBV感染的重型肝炎严重。

有人观察HBV和HCV重叠感染病例的HBV DNA和HCV RNA同时阳性的只占19%，大部是HCV RNA或HBV DNA单项阳性，另外HCV RNA阳性者中几乎都是e抗原阴性病例，提示病毒重叠感染的发生增殖干扰现象。

5.HCV感染与肝细胞性肝癌(HCC)：HCV感染与HCC的关系日益受到重视，从HCV感染发展到HCC平均约25年，也可不通过肝硬化而直接由慢性肝炎发展而来，各国HCC的抗-HCV检出率报告不一，我国初步报告为10.96%～59%，由于HCV具有广泛的异质性，HCC的发生与不同基因型的HCV感染有一定的关系，日本和美国HCV流行情况基本相似，但在日本与HCV相关的HCC较多，而在美国较少，研究结果表明，Ⅱ型HCV具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的特点，在造成肝病进行性发展和癌变过程中可能起着重要的作用，也为研究HCV致HCC机制提供了分子流行病学依据。

HCV致癌机制与HBV有所不同，已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝细胞DNA中去，有报告认为HBV与HCV的双重感染似可增加肝细胞癌的发生几率，故应注意HCV与HBV共同致癌的作用。

6.HCV感染与自身免疫性肝炎(AIH)：一般依自身抗体不同将自身免疫性肝炎分为四型，其中Ⅱ型AIH指抗核抗体阴性而抗-LKM-I阳性者，最近研究将Ⅱ型AIH分为两个亚型：Ⅱa型AIH：年轻人多见，女性为主，有家族性自身免疫性疾病，免疫抑制剂治疗效果好，与HCV感染无关，Ⅱb型AIH：多为老年，男性，无家族性自身免疫性疾病，抗病毒治疗优于免疫抑制剂，与HCV感染相关，抗-HCV阳性，抗-GOR阳性，此类患者必要时应查HCV RNA。

1.流行病学史：密切接触史(急性肝炎病人与污染物品)及输血或血制品注射史等对诊断有一定参考价值。

2.实验室检测

(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抗-HCV：利用体外的各种HCV重组蛋白，已建立多种抗-HCV检测，第一代ELISA为 5-1-1和C-100作抗原，第二代ELISA增加了C22和C33蛋白，其灵敏度较第一代提高10%～30%，一般抗-C22出现最早，也最为常 见，C22免疫原性较好，对急性输血后丙型肝炎检测表明，潜伏期和急性期早期抗-HCV阴性，于ALT升高后2～52周抗-HCV阳转，目前已建立第三代 ELISA检测抗-HCV，该试剂增加了NS5蛋白，较第二代ELISA更为灵敏。

由于IgG抗体出现较晚，甚至HCV感染后1年才出现阳性，亦不能估计病毒复制状态，因此Quiroga等于1991年检测IgM抗-HCV，以后 相继亦有报告，目前认为，IgM抗-HCV在急性肝炎的检出率比IgG抗体略有提高(IgM抗-HCV为64%，IgG抗-HCV为57%)，在自限性经 过病例中，IgM抗-HCV消失，而在慢性化病例仍阳性，提示IgM抗-HCV可作为演变为慢性的指标，对指导抗病毒治疗有一定的价值。

(2)重组免疫印迹法(RIBA)检测HCV抗体：第一代ELISA法建立不久，为排除ELISA检测抗-C100假阳性，Chiron公司提供了 确证试验用的免疫印迹试验，也称第一代RIBA，RIBA的特异性较ELISA法有所提高，但敏感性却明显下降，目前已建立了第二代，第三代RIBA，其 阳性率较第一代RIBA明显提高。

(3)HCV抗原的检测：Krawczynski等从感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG组分，用异硫氰酸荧光素标记后作为探针，用直接免疫 荧光法检测肝组织内HCV抗原，作者检测4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝组织，HCV抗原均为阳性，用阻断试验和吸附试验证明，肝细胞内HCV抗原与 HCV引起的病毒性肝炎有关，该抗原是HCV感染的一种特异性形态标志，可作为HCV感染的实验室诊断方法之一，此外还可用免疫组化ABC法检测肝组织内 HCV抗原。

(4)HCV RNA的检测：HCV感染时，血清中病毒含量极低，用常规的分子杂交技术难以检测出HCV RNA，PCR技术是目前分子生物学领域中灵敏度最高的一项检测技术，已用于HCV RNA的检测，该法是判断HCV感染有无传染性的最可靠指标，特异性好，敏感性高，有利于HCV感染的早期诊断及评估疗效，但亦应注意由于敏感性高，操作 过程复杂，易污染而致假阳性的可能。

3.肝活体组织检查光镜和电镜检查，有一定的参考价值。

本病应与中毒性肝炎，胆囊炎，传染性单核细胞增多症，钩端螺旋体病，流行性出血热，脂肪肝，阿米巴肝病等引起的血清转氨酶或血清胆红素升高者相鉴别，淤胆型肝炎应与肝外梗阻性黄疸(如胰头癌，胆石症等)相鉴别。

丙型病毒性肝炎西医治疗

1、α-干扰素(α-IFN)

治疗慢性丙型肝炎有一定疗效。治疗后血清HCV RNA转阴率可达50%～80%，但停药后约半数HCV RNA又转阳，再用α-干扰素仍有效。在HCV复制指标转阴同时可见肝功能改善及肝脏病变好转。提示干扰素对HCV有抑制作用，但不能完全清除病毒。复发时间多在治后6～12个月，若治后12个月ALT持续正常，血清HCV RNA阴性，则可能治愈。其复发原因为：

①病毒基因型不同，一般Ⅲ型IFN疗效好，Ⅱ型疗效较差。

②出现突变株。

③未完全清除病毒。

④耐抗病毒药物：有报告用干扰素治疗散发性丙型肝炎效果较输血后丙型肝炎好。急性丙型肝炎如ALT持续异常超过6个月，应用干扰素治疗。常用有干扰 素α-2b(干扰能)，用法为：每次300万U，肌肉注射，每日1次，用2周;后改为每次300万U，肌肉注射，隔日1次，用14周。一般疗程3月至6 月。若增加干扰素剂量，延长治疗时间(12月或更长)，可望提高疗效。近期疗效50%。

2、三氮唑核苷(rilavirin，病毒唑)：为一广谱抗病毒药，治疗慢性丙型肝炎疗效不如干扰素。对血清和肝HCV-RNA无明显降低作用。

3、干扰素(interferon，IFN)治疗：IFN治疗输血后慢性丙型肝炎的持久应答率为25%，可防止30%的急性丙肝向慢性化发展，到目前为止，IFN仍是公认的治疗丙型肝炎病毒的药物。

Omata报道，输血后丙肝1年后ALT恢复正常者，IFN治疗组为64%，对照组为7%，输血后3年HCV RNA阴性者，IFN治疗组为90%，对照组为0%。一般认为，HCV感染时间越短，肝组织学病变越轻，血中病毒水平越低则疗效越好。因此对急性丙型肝 炎，血ALT持续不降者，应考虑IFN抗病毒治疗。慢性丙型肝炎患者，具下述指标者，亦可应用IFN治疗：

①血清ALT持续异常。

②肝组织学检查有慢性肝炎特征。

③既往有注射毒品史或从事医务工作者等。

④除外其他原因所致肝病，特别是自身免疫性肝病。

⑤HCV血清指标阳性。

IFN剂量目前一般用3～5mV，每周3次，疗程6月。据报道，在干扰素治疗过程中，50%以上慢性丙型肝炎病人的生化和组织学指标好转，但部分病 人于6～12个月内复发。但如病人于治疗后12个月ALT持续正常，血清HCV RNA阴性，则可能治愈。延长疗程可提高应答率。

影响IFN疗效的因素除年龄、病程长短外，主要与下列因素有关：

①基因型：基因Ⅱ型IFN治疗效果差，Ⅲ型治疗效果好。

②血清HCV RNA含量：一般认为，患者初始HCV RNA滴度与IFN疗效高度相关。HCV RNA初始滴度低者，IFN治疗效果好。

③病毒变异：有人提出IFN敏感性和耐受性HCV的理论。Enomoto等分析了各感染HCV-1b株病人体内HCV全长基因序列和氨基酸序列，发 现病人对IFN治疗反应与HCV-1b准种的变化有关。其中一名病人在IFN治疗前有两种HCV准种，一个在IFN治疗后不久即从病人体内消失，而另一个 准种在整个。IFN治疗期间均未发生变化。比较两个准种序列差异时发现，主要在HCVNS5A蛋白羟基端的密码子序列(2209～2248)间发生突变。 把此区称为“IFN敏感性决定区(ISDR)”，认为凡具有原型HCV-1b的准种，均对IFN-耐受，而具有ISDR突变形的HCV-1b准种则对 IFN敏感，后者IFN疗效明显高于前者。

4、利巴韦林(三氮唑核苷，Virazole，Ribavirin) 当前国内外学者多数认为利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，在改善肝功能，抗病毒方面显示一定疗效，但这种作用停药后不能维持，可与IFN或免疫调节剂并用，以提高疗效。

5、肝移植

慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治疗。但新移植的肝常发生HCV感染，系由肝外HCV传入所致，也可发生急性重型肝炎。

丙型病毒性肝炎中医治疗

1、汤药

(1)毒蕴胃肠，犯及血脉：大黄甘草汤加减。大黄，甘草，白芍，银花，丹皮，连翘。

(2)毒侵气血，脏腑受损：清营汤合生脉散。水牛角，生地，麦冬，玄参，银花，连翘，丹参，竹叶，五味子。

(3)毒损气血，脏腑虚衰：生脉散合四逆汤。制附子，干姜，人参，麦冬，五味子，炙甘草，水煎服。

2、中成药

(1)藿香正气丸(或水)或沉香化滞丸口服，适用于暑湿重者。

(2)安宫牛黄丸或安脑丸口服，适用于高热者。

(3)生脉饮口服液口服，适用于气虚者;重者选用生脉注射液静脉点滴;阳虚重者选用参附注射液静脉点滴。

其他治疗

针灸

1、实证

刺合谷、中脘、足三里、内关穴，腹痛者加刺气海穴，用泻法;

2、虚实夹杂证

针内关、人中，灸关元;虚证艾灸神阙15～20分钟。

预后

虽然丙肝临床症状相对较轻，但易向慢性化转变，血清转氨酶常呈波浪起伏性升高，持续达6个月者(占57%)比乙肝(占28%)更为多见。长潜伏期和 轻型或无黄疸型者，易发展为慢性;女性较男性更易发展为慢性;老年和高剂量丙肝病毒急性感染者易发展为慢性;经皮传播者，特别是输血后丙肝较非肠道外传播 者更易发展为慢性。其中10%-2o%发生肝硬变，有时在急性起病后几个月至三年之内，在无症状的情况下，不知不觉地演变为肝硬变，而且，少数患者病情发 展迅速，预后不良。

(仅供参考，详细请询问医生)