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神经母细胞瘤

概述

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)从原始神经嵴细胞演化而来,交感神经链、肾上腺髓质是最常见的原发部位。

病因

(一)发病原因

属胚胎性肿瘤,多位于大脑半球。

(二)发病机制

NB来自起源于神经嵴的原始多能交感神经细胞,形态为蓝色小圆细胞,从神经嵴移行后细胞的分化程度,类型及移行部位形成不同的交感神经系统正常组织,包括脊髓交感神经节,肾上腺嗜铬细胞,NB组织学亚型与交感神经系统的正常分化模型相一致,经典的病理分类将NB分成3型,即神经母细胞瘤,神经节母细胞瘤,神经节细胞瘤,这3个类型反应了NB的分化,成熟过程,典型的NB由一致的小细胞组成,约15%~50%的病例,母细胞周围有嗜酸性神经纤维网,另一种完全分化的,良性NB为神经节细胞瘤,由成熟的节细胞,神经纤维网及Schwann细胞组成,神经节母细胞瘤介于前两者之间,含有神经母细胞和节细胞混杂成分。

Shimada分类结合年龄将病理分成4个亚型,临床分成2组,4个亚型即包括NB(Schwannin少基质型);GNB混合型(基质丰富型);GN成熟型和(3NB结节型(包括少基质型和基质丰富型),前3型代表了NB的成熟过程,而最后一型则为多克隆性,对NB而言,细胞分化分为3级,包括未分化,分化不良,分化型;细胞的有丝分裂指数(MKI)也分为低,中,高3级,Shimada分类综合肿瘤细胞的分化程度,有丝分裂指数和年龄,将NB分为临床预后良好组(FH)和预后不良组(UFH):

1.FH包括以下各类

(1)NB,MKI为低中度,年龄<1.5岁。

(2)分化型NB,MKI为低度,年龄1.5~5岁。

(3)GNB混合型。

(4)GN。

2.UFH包括

(1)NB,MKI高级。

(2)NB,MKI为中级,年龄1.5~5岁。

(3)未分化或分化不良型NB,年龄1.5~5岁。

(4)所有>5岁的NB。

(5)GNB结节型。

在病理上,除HE染色外,可进一步做免疫组化电镜检查来与其他小圆细胞肿瘤相鉴别,NB时神经特异性酯酶(NSE)阳性,电镜下可见典型的致密核,结合于膜上的神经分泌颗粒,在神经纤维网中有微丝和平行排列的微管。

检查

临床表现与原发部位,年龄及分期相关,65%患儿肿瘤原发于腹腔,大年龄儿童中肾上腺原发占40%,而在婴儿中只占25%,其他常见部位为胸腔和颈部,约10%病例原发部位不明确,约70%NB在5岁前发病,极少数在10岁以后发病。

1.不同部位的肿块

最常见的症状为不同部位的肿块。

(1)原发于腹部:以肾上腺及脊柱二侧交感神经链原发多见,一般在肿块较大时才出现症状,可有腹痛,腹围增大,腰背部饱满,扪及肿块,胃肠道症状。

(2)原发于胸腔:有纵隔压迫相关症状及呼吸道症状,如气促,咳嗽等。

2.晚期表现

病人常有肢体疼痛,贫血,发热,消瘦,眼眶部转移,眼眶部转移形成具有特征性的熊猫眼,表现为眼球突出,眶周青紫,其他可有高血压及肿块部位相关压迫症状,如有椎管内浸润压迫时出现运动障碍,大小便失禁等。

3.转移途径

NB主要转移途径为淋巴及血行,在局限性病变病人中约35%有局部淋巴结浸润,血行转移主要发生于骨髓,骨,肝和皮肤,终末期或复发时可有脑和肺转移,但较少见,婴儿病例就诊时局限性病变,局限性病变伴有局部淋巴结转移,播散性病变分别为39%,18%和25%;但在大年龄儿童中分别为19%,13%和68%,也即大年龄患儿就诊时多数已处疾病晚期。

 

诊断

1.诊断方法: 组织病理学检查是NB诊断的最重要手段,有时需结合免疫组织化学,电镜以明确诊断,影像学检查发现有与NB特征相符合的肿块,同时骨髓中发现NB肿瘤细胞,有明显增高的儿茶酚胺代谢产物(HVA或VMA)也可做出诊断,如病理诊断有困难时,染色体检查发现有1p缺失或N-myc扩增支持NB诊断。

2.诊断分期: 同时应包括诊断分期,美国儿童肿瘤协作组分期系统(CCSG)如下:

(1)Ⅰ期:肿瘤局限于原发器官。

(2)Ⅱ期:肿瘤超出原发器官,但未超过中线,同侧淋巴结可能受累。

(3)Ⅲ期:肿瘤超过中线,双侧淋巴结可能受累。

(4)Ⅳ期:远处转移。

(5)Ⅵs期:<1岁,原发灶为Ⅰ,Ⅱ期,但有局限于肝,皮肤,骨髓的转移灶。

与其他肿瘤相鉴别,主要根据病理检查确诊。

预防

神经母细胞瘤西医治疗

(一)治疗   

由于NB预后差异大,部分病人如小年龄、早期NB预后明显优于大年龄晚期组,因此应根据病人的预后因素,如年龄、分期、N-myc扩增、1p缺失等采用分级治疗。早期病人无N-myc扩增及1p缺失,可仅做手术,手术后随访。而大年龄、晚期,伴有N-myc扩增,1p缺失者,需接受强化疗和手术,直至骨髓移植。   

手术、化疗、放疗仍为NB治疗的三大主要手段,根据其临床预后因素采用不同强度的治疗方案。一般对局限性肿瘤主张先手术切除,再化疗。而对估计手术不能切除者采用先化疗、再手术、再化疗或加放疗的策略。对NB敏感的药物有环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷(VP-16)、卡铂、顺铂、抗肿瘤抗生素(多柔比星)、异环酰胺等,各个协作组采用不同药物组合对晚期病人强化疗,但预后改善仍未令人满意。   

美国CCSG协作组报道晚期NB在接受自身骨髓移植后4年无进展性疾病生存率为38%,各项处理方案结果未显示有差别。对Ⅳ期具有其他预后不良因素者(如N-myc扩增,年龄>2岁,诱导治疗未获缓解者),自身骨髓移植组预后要比常规治疗好。异基因移植与自体移植间结果无差异。自体外周血干细胞移植时造血功能恢复要比骨髓干细胞移植快,并且肿瘤细胞污染的机会相对减少。   

NB对放疗敏感,但全身放疗在干细胞移植预处理方案中的应用尚有争论。NB的原发部位复发机会较高,因此对Ⅲ、Ⅳ期病人仍有主张化疗同时采用局部放疗,但其有效性不明确。全身照光并不改善预后,对晚期疼痛病人,照光可缓解疼痛。   

美国儿童肿瘤协作组对晚期病人在自身干细胞移植后随机分组进行13-顺维A酸治疗研究,一组病人接受160mg/(m2·d),每月用2周,共3~6个月,另一组病人停化疗后不用药。结果为接受维A酸组3年EFS为47%,未接受组为25%,P=0.013。在Ⅳ期病人及高危Ⅲ期病人中维A酸作用更为明显,分别为40%对22%,和77%对49%。常用参考化疗方案见表1,一般21~28天为一疗程。      

(二)预后   

与以下因素有关:   

1.分期及年龄: 为最重要的预后因素,Ⅰ、Ⅱ期,Ⅵs期预后明显优于Ⅲ、Ⅳ期。<1岁者明显优于>2岁者。晚期大年龄患儿的长期无病生存率仅为5%~30%。   

2.生物学特征: 在NB中常见有N-myc扩增,N-myc对细胞分裂有正向调节作用,维A酸(RA)对N-myc表达有负向调节作用以致NB细胞停止增殖并分化,N-myc扩增>10倍为预后不良因素。1p36.3缺失是易复发的因素,1p可能有肿瘤抑制因子,即使无N-myc扩增,1p36.3缺失仍有意义。17q获得(gain)时预后差。NB表达酪胺酸激酶(Trk)家族受体激酶的研究进展较快,预后良好型表达TrkA、C;而预后不良型、N-myc扩增型表达TrkB。CD44是一种黏附分子,在NB中CD44的表达与NB进展之间的关系恰与其他肿瘤相反,CD44阳性无病生存率显著高于CD44阴性组,CD44的表达与N-myc倍增呈负相关。   

3.病理型别: Shimada分类中UFH预后差。

神经母细胞瘤中医治疗

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