新生儿持续性肺动脉高压

新生儿持续性肺动脉高压(persistent pu1monary hypertension of newborn，PPHN)又称为持续性胎儿循环(PFC)，是由于多种原因导致生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过度至正常“成人”型循环发生障碍而引起的心房和/或动脉导管水平血液的右向左分流，临床上出现严重低氧血症等症状的临床综合征。该病多见于足月儿、近足月儿或过期产儿，但是早产儿亦可出现肺血管阻力的异常增高。该病已成为新生儿监护病房的重要临床问题，可出现多种并发症，包括死亡、神经发育损伤和其他问题。

如子宫-胎盘功能不全导致慢性缺氧，横膈疝，无脑儿，过期产，羊水过少综合征等，又如母亲在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。

有窒息及吸入(羊水，胎粪等)综合征等。

先天性肺部疾患，肺发育不良，包括肺实质及肺血管发育不良，呼吸窘迫综合征(RDS);心功能不全，病因包括围生期窒息，代谢紊乱，宫内动脉导管关闭等;肺炎或败血症时由于细菌或病毒，内毒素等引起的心脏收缩功能抑制，肺微血管血栓，血液黏滞度增高，肺血管痉挛等;中枢神经系统疾患，新生儿硬肿症等。

此外，许多化学物质影响血管扩张和收缩，因而与胎儿持续循环有关，总而言之，除了少数原发性肺小动脉肌层过度发育及失松弛外，其他任何缺氧和酸中毒均可导致肺动脉压力上升，甚至导致动脉导管及卵圆孔的右向左分流。

发病机制

生后肺血管阻力的下降是从宫内到宫外生理变化的重要转变过程，正常新生儿生后12～24h内肺血管阻力显著下降，在生后24h可降低80%;在PPHN病人，这种转变过程发生障碍，肺动脉压持续升高，出现动脉导管水平及(或)卵圆孔水平的右向左分流，肺动脉压增加使右心室后负荷及氧耗量增加，导致右室，左室后壁及右室内膜下缺血，乳头肌坏死，三尖瓣功能不全，最终由于右心负荷增加，室间隔偏向左室，影响左心室充盈，使心输出量下降，一些患儿生后肺血管阻力仅短暂增加，当诱发因素去除后迅速下降;但新生儿肺血管的缩血管反应较成人明显，血管结构在低氧等刺激下极易改变，出现肌层肥厚，由于这些因素，使得肺循环对各种刺激呈高反应性，临床上在引起肺血管反应的因素去除后，有时肺血管痉挛仍不能解除。

PPHN临床上至少有3种病理类型：

1.肺血管发育不全(underdevelopment) 指气道，肺泡及相关的动脉数减少，血管面积减小，使肺血管阻力增加，可见于先天性膈疝，肺发育不良等;其治疗效果最差。

2.肺血管发育不良(maldevelopment) 指在宫内表现为平滑肌从肺泡前(prealveoli)生长至正常无平滑肌的肺泡内(intra-alveoli)动脉，而肺小动脉的数量正常，由于血管平滑肌肥厚，管腔减小使血流受阻，慢性宫内缺氧可引起肺血管再塑(remodeling)和中层肌肥厚;宫内胎儿动脉导管早期关闭(如母亲应用阿司匹林，吲哚美辛等)可继发肺血管增生;对于这些病人，治疗效果较差。

3.肺血管适应不良(maladaptation) 指肺血管阻力在生后不能迅速下降，而其肺小动脉数量及肌层的解剖结构正常，常由于围生期应激，如酸中毒，低温，低氧，胎粪吸入，高碳酸血症等所致;这些病人占PPHN的大多数，其肺血管阻力增高是可逆的，对药物治疗常有反应。

PPHN常发生于肺小动脉中层平滑肌发育良好的足月儿和过期产儿，早产儿较少见，常有羊水被胎粪污染的病史，生后除短期内有窘迫外，常表现为正常;患者多于生后12h内出现全身青紫和呼吸增快等症状，但不伴呼吸暂停和三凹征，且呼吸窘迫与低氧血症严重程度之间无相关性，吸高浓度氧后多数患儿的青紫症状仍不能改善，临床上与发绀型先心病难以区别。

约半数患儿可在胸骨左缘听到收缩期杂音，系二，三尖瓣血液反流所致，但体循环血压正常，当有严重的动脉导管水平的右向左分流时，右上肢动脉血氧分压大于脐动脉或下肢动脉氧分压，当合并心功能不全时，可闻及奔马律并有血压下降，末梢灌注不良及等症状，心电图可见右室肥厚，电轴右偏或ST-T改变;胸部X线检查可表现为心影扩大，肺门充血及肺原发疾病表现;超声心动图估测肺动脉压力明显增高，并可发现存在经动脉导管或卵圆孔的右向左分流。

诊断标准

在适当通气情况下，新生儿早期仍出现严重发绀，低氧血症，胸片病变与低氧程度不平行，并除外气胸及先天性心脏病者，均应考虑PPHN的可能，对PPHN有多种诊断手段，理想的诊断应是无创伤，无痛，敏感和特异性强，但尚无单一的诊断方法满足上述要求。

1.体检如患儿有围生期窒息史，可在左或右下胸骨缘，闻及三尖瓣反流所致的收缩期杂音。

2.诊断试验

(1)纯氧试验：高氧试验头匣或面罩吸入100%氧5～10min，如缺氧无改善提示存在PPHN或发绀型心脏病所致的右向左血液分流存在。

(2)高氧高通气试验：对高氧试验后仍发绀者，在气管插管或面罩下行皮囊通气，频率为100～150次/min，使二氧化碳分压下降至“临界点”(20～30mmHg)，PPHN血氧分压可大于100mmHg，而发绀型心脏病人血氧分压增加不明显，如需较高的通气压力(>40cmH2O)才能使二氧化碳分压下降至临界点，则提示肺高压病儿预后不良。

(3)血氧分压差：检查动脉导管开口前(常取右桡动脉)及动脉导管开口后的动脉(常为左桡动脉，脐动脉或下肢动脉)血氧分压差，当两者差值大于15～20mmHg或两处的经皮血氧饱和度差>10%，又同时能排除先天性心脏病时，提示患儿有PPHN，并存在动脉导管水平的右向左分流，因为卵圆孔水平也可出现右向左分流，该试验阴性并不能完全排除PPHN。

鉴别诊断

在诊断持续胎儿循环的同时，必须与新生儿期其他疾患所致的中央性青紫进行鉴别诊断，特别需要与新生儿青紫型先心病作鉴别，与继发于肺部疾患的青紫加以区分，病史，体格检查，结合心电图，X线表现，可有助于发现心脏或肺部的原发疾患，结合纯氧试验，能了解分流的存在与否，并初步鉴别心内分流或肺内分流，超声心动图技术已成为本病最重要的诊断方法之一，不仅可作定性诊断，而且可以提供有价值的肺动脉压力的定量数据，为不可缺少的鉴别诊断手段。

新生儿持续性肺动脉高压西医治疗

(一)治疗

PPHN的治疗包括人工呼吸机高通气、碱性药物应用、血管扩张药应用、表面活性物质替代、高频通气、一氧化氮(NO)吸入及体外膜氧合(ECMO)。高通气与碱性药物应用都为了使血pH值升高，肺血管扩张，但研究显示两者的临床效果是有差异的，高通气似对氧合改善及预后更有利。

1.人工呼吸机治疗

(1)高通气治疗：建议用轻度的高通气治疗，将PaO2维持在大于80mmHg，PaCO2 30～35mmHg。当病人经12～48h趋于稳定后，可将氧饱和度维持在>90%，为尽量减少肺气压伤，此时可允许PaCO2稍升高。

(2)无肺实质性疾病：如病人无明显肺实质性疾病时，呼吸频率可设置于60～80次/min，吸气峰压力25cmH2O左右，呼气末正压2～4cmH2O，吸气时间0.2～0.4s;呼吸机流量20～30L/min。

(3)有肺实质性疾病时：当有肺实质性疾病，可用较低的呼吸机频率，较长的吸气时间，呼气末正压可设置为4～6cmH2O。如氧合改善不理想时，可试用高频呼吸机治疗。

2.纠正酸中毒及碱化血液 可通过高通气、改善外周循环及使用碳酸氢钠方法，使血pH值增高达7.45～7.55。

3.维持体循环压力

(1)维持正常血压：当有容量丢失或因血管扩张药应用后血压降低时，可用5%的人血白蛋白、血浆或输血。

(2)使用正性肌力药物：可用多巴胺2～10y8/(kg·min)，及(或)多巴酚丁胺2～10y8/(kg·min)。

4.药物降低肺动脉压力 PPHN可由肺血管发育不良、发育不全或功能性适应不良所致，药物治疗目的是使肺血管平滑肌舒张、血管扩张，但不同病因所致的PPHN对药物有不同的反应。扩血管药物往往不能选择性扩张肺动脉，其临床疗效常有限。NO吸入的开展使ECMO的应用减少，病人住院时间减少，但对总死亡率下降还不够明显。NO吸入需投入的费用也是应考虑的问题。因此，有必要对在这个“NO时代”被遗忘的药物治疗做重新考虑。可试用： 　　(1)硫酸镁：能拮抗Ca2 进入平滑肌细胞;影响前列腺素的代谢;抑制儿茶酚胺的释放;降低平滑肌对缩血管药物的反应。硫酸镁剂量：负荷量为200mg/kg，20min静脉滴入;维持量为20～150mg/(kg·h)，持续静脉滴注，可连续应用1～3天，但需监测血钙和血压。有效血镁浓度为3.5～5.5mmol/L。

(2)妥拉唑林：1～2mg/kg静脉注射，10min注完;维持量为0.2～2mg/(kg·h)。因妥拉唑林有胃肠道出血、体循环低血压等不良反应，已较少用于PPHN。

(3)前列腺素与依前列醇(前列环素)：PPHN病人在前毛细血管存在前列环素合成酶缺乏，依前列醇(前列环素)能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌;在低氧时，依前列醇(PGI2)对降低肺血管阻力尤其重要;近年来证实气管内应用依前列醇(PGI2)能选择性降低肺血管阻力;依前列醇(PGI2)与磷酸二酯酶5抑制剂联合应用有协同作用。

临床应用：

①前列腺素E1：常用维持量为0.01～0.4y8/(kg·min)。

②依前列醇(前列环素)：开始剂量为0.02y8/(kg·min)，在4～12h内逐渐增加到 0.06y8/(kg·min)，并维持;可用3～4天。

(4)肺表面活性物质：成功的PPHN治疗取决于呼吸机应用时保持肺的最佳扩张状态。低肺容量引起间质的牵力下降，继而肺泡萎陷，FRC下降;而肺泡过度扩张引起肺泡血管受压。因均一的肺扩张，合适的V/Q对PPHN的治疗关系密切，肺表面活性物质应用能使肺泡均一扩张，肺血管阻力下降而显示其疗效。

(5)磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase inhibitor)：NO引起的肺血管扩张在很大程度上取决于可溶性cGMP的增加。抑制鸟苷酸环化酶活性可阻断NO供体的作用，提示该途径对NO发挥作用很重要。CGMP通过特异性磷酸二酯酶(PDE5)灭活。双嘧达莫(潘生丁)为磷酸二酯酶5抑制剂，在动物实验中能降低肺血管阻力35%。扎普司特(敏喘宁)雾化吸入能显示选择性肺血管扩张作用。PDE5与吸入NO有协同作用。动物实验发现：吸入NO 6ppm加上扎普司特可增加肺血流88%。

磷酸二酯酶5抑制剂用于预防反跳性肺血管痉挛：PPHN在治疗撤离时(尤其是NO应用停止后)可出现反跳性肺血管痉挛及肺动脉高压，表现为肺动脉压增加40%，使用磷酸二酯酶5抑制剂可显著减少反跳。该治疗方法的临床应用前景有待进一步观察。

5.保持患儿镇静

(1)吗啡：每次0.1～0.3mg/kg或以0.1mg/(kg·h)维持;或用芬太尼3～8y8/(kg·h)维持。

(2)肌松剂：必要时用肌松剂如泮库溴铵(潘可罗宁)每次0.1mg/kg，维持量为0.04～0.1mg/kg，每1～4小时1次。

6.一氧化氮吸入(Inhaled Nitric Oxide，iNO) 一氧化氮(nitric oxide，NO)是血管平滑肌张力的主要调节因子，已证实它就是内皮衍生舒张因子(EDRF)。NO通过与鸟苷酸环化酶的血红素组分结合，激活鸟苷酸环化酶，使cGMP产生增加，后者可能通过抑制细胞内钙激活的机制，使血管平滑肌舒张。当NO以气体形式经呼吸道吸入后，能舒张肺血管平滑肌，而进入血液之NO很快被灭活，使体循环血管不受影响。NO与血红素铁有高度亲和力，结合后形成亚硝酰基血红蛋白(NOHb)，后者被氧化成高铁血红蛋白，高铁血红蛋白被进一步还原成硝酸盐(nitrate)及亚硝酸盐(nitrite)，通过尿液、少量通过唾液和肠道排泄。由于NO在血管内的快速灭活，它对体循环不产生作用。这是目前惟一的高度选择性的肺血管扩张药，与传统的扩血管药物不同。

在20世纪90年代初，Roborts和Kinsella分别报道将NO吸入用于PPHN。患儿在常规治疗包括高氧、高通气、碱性药物，提高体循环压等措施后低氧血症仍明显，或需很高的呼吸机参数才能维持时，可采用NO吸入治疗。对PPHN病人早期应用NO吸入能使氧合改善，并能持续24h，使该病需要用体外膜肺(ECMO)的机会显著减少。我们曾对窒息后发生PPHN的患儿进行了NO吸入治疗，患儿在吸入NO 5min后血氧饱和度上升达11%～29%，氧合改善，而心输出量、心率及血压无显著变化;吸入12～24h后氧合指标持续稳定。

虽然NO吸入有一定的剂量效应关系，一般在吸入浓度大于80ppm时效应增加不明显，而相应的毒副作用明显增加。NO吸入的常用浓度为20～80ppm，其确切的剂量需根据疾病的性质，及病人吸入后的反应而定。动物低氧性肺动脉高压模型观察，吸入2、4、6、10和20ppm NO时的反应，发现2ppm NO吸入即有肺动脉压显著降低。考虑到NO及NO2的潜在毒性作用，应尽可能用较小的剂量以达到临床所需的目的。临床对PPHN的常用剂量为20ppm，可在吸入后4h改为6ppm维持，并可以此低浓度维持至24h或数天至数十天。对于NO有依赖者，可用较低浓度如1～2ppm维持，最终撤离。

应持续监测吸入气NO和NO2浓度，间歇测定血高铁血红蛋白的浓度(可每12小时测1次)，使其水平不超过7%;早产儿应用iNO后应密切观察，注意出血倾向。

尽管没有统一的NO撤离方式，一般在PPHN患儿血氧改善，右向左分流消失，吸入氧浓度降为0.4～0.45，平均气道压力小于10cmH2O时，可考虑开始撤离NO。在吸入浓度较高时，可每4小时降NO 5ppm，而此时吸入氧浓度不变。在撤离时要监测动脉血气、心率、血压及氧饱和度。如病人能耐受，逐渐将NO撤离。在撤离时，如氧饱和度下降超过10%或其值低于85%，NO应再增加5ppm，在30min后可考虑再次撤离。也可在开始吸入浓度即为20ppm，4h后直接降为6ppm，维持至24h再撤离，该方法对多数PPHN病人也能取得较好的临床效果。

NO吸入后患儿可即刻出现血氧改善，也可缓慢的变化。一般将氧合指数在NO吸入后60min下降至少10，或PaO2/FiO2改善>30%，称为对NO有反应。也有将有反应能维持24h以上，称为持续有效;有效反应不能持续24h，称为短暂有效;如NO吸入后，氧合指数下降小于25%或吸入氧浓度下降小于0.1，称为无效。其反应性不同，取决于肺部疾病、心脏功能，及体循环血流动力学在病理生理中所起的不同作用。

临床上病人在NO吸入后可出现下列反应：

①吸入后氧合改善并能持续;

②吸入后氧合改善，但不能持续;

③吸入后氧合改善并能持续，但产生对N0吸入的依赖;

④吸入后氧合无改善，或者恶化。

吸入NO疗效差的可能原因有：

①低氧不伴有肺动脉高压;

②有先天性心血管畸形而未被发现，如完全性肺静脉异位引流、主动脉缩窄、肺毛细血管发育不良等;

③败血症引起的心功能不全伴左心房、室及肺静脉舒张末压增高;

④存在严重的肺实质性疾病，吸入NO有时反而使氧合恶化;

⑤严重肺发育不良;⑥血管平滑肌反应性改变。

7.吸入NO加高频振荡通气治疗(HFOV)，理想的NO吸入疗效取决于肺泡的有效通气，高频振荡通气治疗能使肺泡充分、均一扩张以及能募集更多的扩张肺泡，使NO吸入发挥更好的作用。吸入NO对PPHN的疗效，决定于肺部原发病的性质。当用常规呼吸机加吸入NO或单用HFOV通气失败者，联合HFOV通气加NO吸入后疗效可显著提高，尤其对严重肺实质疾病所致的PPHN，因经HFOV通气后肺容量持续稳定，可加强肺严重病变区域NO的递送。

8.对抑制PPHN肺血管结构变化的潜在疗法 PPHN病人肺血管平滑肌过度增生，肺血管细胞外间质增加，使肺在生后不能进行正常的重塑(remodeling)。一些药物对上述过程有潜在的治疗作用。

(1)产前应用地塞米松：能抑制肌化肺泡动脉的数量及中层肌厚度。

(2)长期产前应用雌二醇：能抑制实验动物肺血管中层肌厚度。

(3)产后NO吸入：能防止新的肌化，减少异常的重塑(remodeling)。

(4)丝氨酸弹力酶抑制剂：近来，采用丝氨酸弹力酶抑制剂(M249314，ZD0892)，能逆转实验动物的严重肺血管疾病。

(二)预后

持续胎儿循环病情往往比较严重，重症患儿除有心力衰竭外，尚有左心衰竭表现，病死率甚至高达50%。部分患儿有自然缓解趋势，还有部分患儿治疗后病情继续恶化，明显缺氧，最后引起酸中毒死亡。但总的说来大部分患儿的药物治疗的效果还是较满意的，经治疗后病程约数天至半月。关键在于早期诊断、及时治疗，并可用超声心动图进行随访及评价疗效。

PPHN的病情估计及疗效评价常用指标：

1.动脉血氧合情况 常用动脉氧分压(指动脉导管开口后之动脉血)来评估PPHN的严重程度，当吸入氧浓度为100%而PaO2仍<50mmHg时，常提示预后极差。

2.肺泡-动脉氧分压差(A-aDO2) 当评估氧合状态时应同时考虑血氧分压与给氧的浓度，此时采用A-aDO2能对氧合的变化及严重程度作定量的判断。A-aDO2=(713mmHg×FiO2)-[(PaCO2/0.8) PaO2]。

3.氧合指数(oxygenation index，OI) PPHN病人常接受人工呼吸机治疗，而正压呼吸确实对氧合会产生影响;考虑到此因素，引入了氧合指数的概念。该评估方法充分考虑了血氧分压、呼吸机压力及吸入氧浓度，实属最理想的评估指标。但在临床应用时应充分考虑到治疗措施的规范与否能极大地影响OI的最终计算值，例如在不适当地将呼吸机压力调节过高，会出现较高的OI，而实际上病人此时并不需如此高的气道压力，对此必须引起注意，以免将OI滥用。OI=FiO2×平均气道压×100÷PaO2。

4.时间平衡氧合指数(time weighted oxygenation index，TWOI) NO吸入治疗是一连续的过程，单独某个时间点的OI尚不能全面反映疗效。可采用动态观测OI的方法，即TWOI。该方法计算OI的下降值(下降为负数，上升为正数)与时间的积分值，再除以观测时间(h)，当结果值为负数时，提示氧合改善，负值越大，改善越显著;当结果值为正数时，提示氧合恶化。常用治疗后氧合指数(OI)比治疗前基础值下降(负值)的动态变化与所需的时间的积分再除以24h得到TWOI数值。

新生儿持续性肺动脉高压中医治疗

当前疾病暂无相关疗法。

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