槭糖尿病

槭糖尿病是由于分支酮酸脱羧酶缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸3种分支氨基酸的酮衍生物氧化脱羧作用受阻引起的一种临床综合征。患者因呕吐，可造成严重脱水，导致酸中毒。又称枫糖尿病。

本病呈常染色体隐性遗传。由一组支链α酮酸脱氢酶活性缺乏(或酮酸脱羧酶缺乏)或不足所致，分为5型：经典型、间歇型、中间型、维生素B反应型和E3缺乏型。酶活性依次为正常人的0%～2%、2%～40%、5%～25%、20%～40%和5%～10%。患者因呕吐，可造成严重脱水，导致酸中毒。

支链-α-酮酸脱氢酶缺失，导致体内支链-α-酮酸在体内蓄积产生的毒性反应。常染色体隐形遗传。

支链氨基酸在氨基转移后所形成的α-支链酮酸(KICKMVKⅣ)必须由线粒体中的支链α-酮酸脱氢酶进一步催化脱羧该酶是一个复合酶系统(BCKAD complex)由脱羧酶(E1包括E1αE1β两个亚单位)二氢硫辛酰胺酰基转移和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(dihydrolipoyldehydrogenaseE3)等4部分组成它们的编码基因分别位于19q13.1-q13.26p21-p221p2l-31和7q3l；其中E3还是人体内丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的组成部分这一酶系统还需焦磷酸硫胺作为辅酶参与作用任一上列基因的突变均会导致这一酶复合体的缺陷造成各种不同类型的槭糖尿症。

分支酮酸脱羟酶缺陷致使其相应酮酸不能进行氧化脱羧滞留体内并随尿排出产生特殊气味支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统中支链氨基酸增高；谷氨酸谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等明显下降;髓质脂类如脑苷脂蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足据认为分支氨基酸及酮酸衍生物在体内蓄积对脑有毒性作用如抑制髓鞘生成干扰脑内蛋白合成抑制神经递质功能和酶的活性等使发育中的脑组织受到严重损伤除典型遗传缺陷外尚有3种变异型造成的患儿脑白质发生海绵状变化和髓鞘形成障碍以大脑半球胼胝体齿状核周围和锥体束等处最为显著；由于急性代谢紊乱导致死亡的患儿大都有脑水肿发生。

根据临床表现可将枫糖尿病分为经典型，间歇型，中间型，硫胺素反应型和E3缺乏型，其中以经典型最多见，占75%，中间型和间歇型对硫胺素治疗也有反应。

本病临床表现不均一，主要与BCKD复合体活性降低的程度有关，而BCKD复合体活性是由E1，E2和E3基因的突变所决定，出生后即可发病，患者的尿，汗和耵聍中有特殊的枫糖臭味，临床表现从典型表现到只有轻微症状。

1、经典型(classical type)(新生儿型)

出生后24h内婴儿正常，1周后则出现酮症酸中毒症状，表现为喂食困难，呕吐，代谢性酸中毒及神经系统受损表现，如惊厥，肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷，患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善，如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡，本型是枫糖尿病中最严重的，也是最常见的一种类型，即使经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗症，此型在Mennonite人群中常见。

2、间歇型(intermittent type)

此型病人常在应激情况下而诱发，如手术，感染和频繁呕吐等，发作时临床表现与经典型相似，并有共济失调，但这型病人BCKD复合体活性残留比典型型者高，8%～10%的病人可接近正常，故症状较轻，严重者也可于发作后死亡，间歇发作时血和尿内支链氨基酸浓度增高，伴低血糖，低钾血症，高氨血症，酮症和酸中毒，MRT检查时T2相双侧苍白球呈高信号改变。

3、中间型(intermediate type)

在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状，以后在患其他疾病时而诱发枫糖尿病，主要是神经系统受累的症状和体征，与经典型相同，但较轻，对用大剂量维生素B1治疗有反应。

4、维生素B(硫胺素)反应型

维生素B1是BCKD复合体的辅酶，当BCKD复合体因E1，E2和E3基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶，临床表现也较轻，对大剂量(200mg/24h)维生素B1治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素B1 10mg即有效。

5、二氢脂酰脱氢酶(E3)缺乏型

此型由于BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有α-酮酸脱氢酶复合体所共有，故除BCKD复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒，患儿出生时正常，后出现全身松弛，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征，可在儿童期死亡。

诊断

本病常发生于婴儿期，且临床表现极不均一，从无症状到有严重临床表现，故诊断不易，如能在新生儿中用串联式分光计进行筛查，则可获得早期诊断，本病虽为遗传性疾病，但遗传方式为常染色体隐性遗传，故家族史对诊断没有帮助。

新生儿尿，汗有枫糖臭味或出现不明原因的代谢性酸中毒应高度怀疑本病。

经典型者多见，主要临床表现为中枢神经受损，如肌张力增加，惊厥，嗜睡和昏迷，同时有代谢性酸中毒。

临床诊断有赖于血浆支链氨基酸及其代谢产物2-酮酸(2-oxo acid)测定都升高，特别是不参与体内蛋白质合成的别异亮氨酸浓度升高更具诊断意义，或测定尿中支链氨基酸的代谢产物也有助于临床诊断，但确诊必须用分子生物技术证实E1，E2或E3有突变，可用周围血中白细胞和皮肤成纤维细胞中所提取出来的这些酶基因的DNA用分子生物学技术进行突变检查。

鉴别诊断

低血糖：经典型MSUD患儿常见低血糖，然而纠正低血糖并不能改善临床情况，确诊有赖于氨基酸分析，显示血浆中亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸及别异亮氨酸水平显著升高，而丙氨酸水平下降。

槭糖尿病西医治疗

1、透析治疗

治疗原理：通过透析以清除堆积在血中的大量亮氨酸，可用于抢救急危重患者。分为静脉-静脉持续血液过滤(haemofiltration)、血液透析过滤(haemodiafiltration)和血液透析三种透析治疗的方法。

治疗效果：有关的研究结果表明，采取透析治疗能改善患者的神经系统状态，而且耐受性较好，但是有有低温和血球压积下降等副作用。

2、饮食疗法

饮食疗法尽早开始，而且贵在坚持。若在严重神经系统症候出现前(生后1周以内)开始，可望达到正常发育。

治疗原则：食物中支链氨基酸的摄入量必须限制，以使血中支链氨基酸浓度能维持在正常范围内为准。由于高亮氨酸血症对神经系统的损伤最大，且自然食物中的3种支链氨基酸含量以亮氨酸为最高。

治疗方案：一般推荐每天摄入含亮氨酸300～600mg的蛋白质，通常仅给予推荐量的1/2～2/3。应每周进行血氨基酸分析、进行调整。如亮、异亮氨酸摄入量限制过度，则会产生皮肤损害，如口周乳头状红疹或类似肠原性肢端皮炎和尿布皮炎表现的皮肤损伤等。

3、传统药物治疗

(1)Ⅱ型枫糖尿病(E2基因突变)治疗方法

主要针对Ⅱ型枫糖尿病，但中间型和轻型病人也有一定的作用。对维生素B1(硫胺素)治疗有反应的前提是E1基因正常。因为当E2与E1形成复合物时使E2酶对焦磷酸硫胺素的亲和力增高，焦磷酸硫胺素可使BCKD复合体保持稳定，由此使病人对支链氨基酸的耐受性增加，因此维生素B1剂量一般比较大，100mg/d，但也有用1Omg就见效的患者。

在用大剂量维生素B1治疗的同时要静脉补充高能营养，供给充足的热量、维生素、水和电解质来满足需求。

(2)氨基酸与营养治疗

静脉滴注或从鼻胃管滴入特殊配制的无肝用氨基酸输液(支链氨基酸)的混合性氨基酸溶液，同时从静脉输给葡萄糖(或高张葡萄糖)和电解质。

在治疗前患儿血浆亮氨酸水平一般大于40mg/dl。通过治疗后，血浆亮氨酸可迅速下降。

(3)急性危象治疗

急性代谢失调导致血中支链氨基酸及其酮酸大量累积、重度酮症、酸中毒和神经系统功能迅速衰退，必须采取积极措施，以挽救患儿生命。

治疗原则：缩短神志改变的时间和严重程度，尽可能地使血浆亮氨酸水平降低。迅速减少体内累积的毒性代谢产物;提供足够的营养物质;促进机体的合成代谢，抑制分解代谢。

治疗方案：

1)腹膜或血液透析。

2)可用去除支链氨基酸的标准全静脉营养液。

3)用胰岛素0.3～0.4U/kg和葡萄糖26g/kg，治疗需持续数天，以使血支链氨基酸及其酮酸保持在低水平。

4)基因重组生长激素(r-hGH)：皮下注射，可减少组织蛋白分解。

危象缓解后，应长期少吃或禁食含肝用氨基酸输液(支链氨基酸)的食物。妇女怀孕时，在怀孕过程中血浆支链氨基酸水平如能保持在100～300mmol/L则可分娩正常婴儿。从妊娠第22周以后，亮氨酸耐受性从350mg/d进行性增高到2100mg/d。分娩后应仔细监测血液中支链氨基酸水平，以减少产褥期发生代谢失代偿的危险。一旦发现有代谢失代偿的急性危象，要采取紧急措施，否则患儿容易夭折。

4、交换输血

方法是将患者的血输给正常人，将正常人的血输给患者。因为正常人身体能产生能代谢支链氨基酸的酶，所以将患者的血输给正常人无不良反应和后果。

5、肝脏移植

根据相关资料，移植后全身支链2-氧酸脱氢酶活性明显升高，不需要限制饮食，而且在分解代谢增高的情况下，没有代谢失代偿的危险。但是移植要考虑到排斥性和费用、手术风险和结果，而且目前成功移植的例子并不多，需慎重考虑。

预后

预后取决于及时诊断和及时治疗，特别是急性危象期。如果抢救不及时，患病婴儿极易死亡;如果得到及时治疗，患者神志很快恢复可无神经系统后遗症。患儿的长期预后有待观望。在应激状况下如感染或手术时可能发生严重的酮酸症、脑水肿甚至死亡。常见的后遗症是智力缺陷和神经系统损害。

槭糖尿病中医治疗

暂无可参考资料。