生长激素缺乏症

因垂体前叶分泌的生长激素不足而导致儿童生长发育障碍，身材矮小者称为生长激素缺乏症。引起垂体前叶分泌生长激素功能不足的常见病因有：
①原发性：垂体功能障碍的。
②继发性：肿瘤、放射损伤、头部创伤、颅内感染等任何病变损伤垂体前叶或下丘脑均可引起生长发育迟缓。有时周围生活环境的不良刺激使小儿精神受创伤，也可暂时引起生长激素缺乏。

(一)发病原因
1.特发性生长激素缺乏症
占此类病人的绝大多数 其具体原因尚不十分清楚。现有的资料表明：大多数特发性生长激素缺乏症的原因病变在下丘脑 其生长激素释放激素(GHRH)的释放明显减少。一些尸检资料发现，垂体前叶内有足够的生长激素细胞数目与相当的细胞内生长激素储存，这些患儿对用GHRH及其类似物治疗的反应良好，GHRH不仅能促使垂体的生长激素细胞生长发育与分泌激素，它还能促使GH基因的表达，从而促进GH基因的转录，翻译，合成与储备，现在较普遍认为此症是患儿有早期下丘脑病变，使GHRH细胞受损，最终GHRH的分泌频率，分泌量均减少，使垂体的GH细胞接收不到足够的信号，以致GH细胞发育不良，激素的储存与分泌减少，导致下丘脑GHRH细胞受损的直接原因，现在看来是多因素的，包括出生前下丘脑发育不良，出生时和出生后的感染，甚至与自身免疫有关，还可能与出生时的缺氧，产伤有关，这些因素完全有可能引起其他下丘脑和垂体的激素分泌异常，但特发性生长激素缺乏症几乎都是孤立的生长激素缺乏，该类病人受致病因子作用后，如产生其他的释放激素或释放抑制激素，临床与实验室检查在现有的激素检测水平上应能发现;看来致病因子还不十分明确，上述可能的原因与GHRH细胞选择性受损的环节还有待进一步研究，另外有相当一部分病人对GHRH治疗无明显反应或反应不良，特发性垂体性侏儒不仅有下丘脑的原发病变，垂体本身也可能因产伤，出生时感染和缺氧，以及出生后感染，自身免疫等因素引起病变，由于该病的病情是一种良性过程，目前尚缺乏直接与下丘脑和垂体有关的生理，生化，病理的详细资料。
2.先天性生长激素缺乏症
先天性GH缺乏的病人出生时身高正常，仔细检查第1年内就可发现生长迟缓，1～2岁就有明显的生长障碍，其GH缺乏的程度可重可轻，轻者生长也较明显迟缓，因为这一类病人除GH缺乏外，多数还有其他下丘脑垂体激素的缺乏，患儿智力一般正常，CT或MRI可发现下丘脑和垂体部有器质性病变，也可无特殊发现;该病变部位可有或无解剖异常。
先天性垂体缺如是一种常染色体隐性遗传病，该病非常罕见，患儿有严重的腺垂体功能减退，无或只有空的蝶鞍。
遗传性生长激素缺乏症实际上是GH基因缺失引起的，此类病人病情多严重，出生后6个月就能发现生长障碍，此类病人中最常见的是GH基因中7.5kb的碱基片段丢失引起的垂体性侏儒，按遗传方式与对治疗的反应和体内内源性生长激素的活性，可分为4种。
3.下丘脑及垂体的器质性病变
下丘脑和垂体受到后天性破坏，可使病人出现获得性的GH缺乏或减少，临床上常见的情况有肿瘤(主要是颅咽管瘤)，席汉(Sheehan)综合征，外伤，感染，垂体卒中，下丘脑和垂体受过放射源照射等，此类患儿多伴有其他垂体功能不足的症状，单一GH缺乏很少见;即使临床以生长障碍为主，多半还能检查到其他激素缺乏的表现。
4.社会心理因素
此类病人在国内未见报道，患儿营养正常，但可有怪癖等心理障碍，垂体的GH细胞正常，GH分泌水平在一部分病人中低下，一部分正常，主要可能与GHRH的脉冲式分泌失常，导致GH的分泌方式，脉冲的频率与时间和波幅异常有关，多认为是患儿对生长的家庭环境不适应，有抵触或受亏待的心理，改变生活环境，多数患儿的生长可恢复正常;此类患儿用GH或GHRH替代的疗效较差。
(二)发病机制
大多数患者无明显原因可查，谓之特发性GH缺乏症(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)，由于很多IGHD患儿有围生期病变史(如早产，难产，窒息等)，故IGHD(在有些文献中孤立性GH缺乏症也缩写为IGHD)的发生可能与围生期脑部的受损有关，IGHD患儿对单次GHRH反应不佳，但若重复给予GHRH则多数患儿血GH可升至正常，说明GH的缺乏可能继发于GHRH的不足。
有些GH缺乏症表现出明显的家族遗传特点，谓之遗传性或家族性GH缺乏症(familial growth hormone deficiency)，根据是否伴有其他垂体激素的缺乏，家族性GH缺乏症分为孤立性GH缺乏症(isolated growth hormone deficiency)和多激素型GH缺乏症(或称联合性垂体激素缺乏症)2种，根据遗传特点，孤立性GH缺乏症又分为3种类型：Ⅰ型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型为常染色体显性遗传，Ⅲ型为Ⅹ-连锁GH缺乏症，其中Ⅰ型还分为ⅠA和ⅠB 2个亚型，ⅠA亚型由GH-1基因(或称GH-N基因)缺失所致，ⅠB亚型既可由GH-1基因突变引起，也可由GHRH受体基因突变引起，Ⅲ型的致病基因尚不清楚，同孤立性GH缺乏症一样，多激素型GH缺乏症也分为3型，Ⅰ型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型为常染色体显性遗传，Ⅲ型为Ⅹ-连锁GH缺乏症，Ⅰ型多激素型GH缺乏症多因Propl基因突变所致，Ⅱ型多因Pit-1基因突变所致，Ⅲ型的致病基因则不清楚。
大多数孤立性GH缺乏症因GH-1基因突变所引起，GH-1基因位于17号染色体的长臂，GH-1基因的下游含有GH-2基因(或称GI-V基因)及3个CS基因，它们与GH-1基因的同源性很高，这些基因可发生不等交换，从而造成GH-1基因的缺失，GH-1基因还可发生点突变，GH-1基因的缺失可造成机体不能合成和分泌GH从而产生严重的ⅠA型GH缺乏(但其他垂体激素不受影响)，此种病人在胎儿期即缺乏GH，不过由于胎儿的生长不依赖于GH，故患儿在宫内生长不受影响，患儿在发育过程中由于缺乏GH，因此没有形成对人GH(hGH)的免疫耐受，他们在接受hGH治疗时极易产生抗hGH抗体从而对hGH产生抵抗，有些病人GH-1基因发生点突变或重排，但病人仍能表达GH，且表达的突变GH具有一定的功能(但活性降低)，为ⅠB型GH缺乏，此种病人于胚胎期已形成对hGH的免疫耐受，外源性hGH治疗不易产生抗体，GHRH受体的突变使GHRH的作用减弱从而引起GH缺乏，也属于ⅠB型GH缺乏症，从理论上说，GHRH基因的突变亦可引起GH缺乏，但迄今尚没有在人类GH缺乏症中发现该基因的突变。
为什么GH-1基因的突变既可表现为常染色体隐性遗传(Ⅰ型)，又可表现为常染色体显性遗传呢(Ⅱ型)?常染色体隐性GH缺乏症的形成机制是容易理解的，因为杂合子含有一个正常的GH-1基因，其表达产物可维持正常的GH分泌，故杂合子不发病，常染色体显性GH缺乏症的形成机制可能与显性负(dominant negative)效应有关，这类病人的突变基因可能编码一种无功能GH，此种无功能GH可与正常GH竞争GH受体，杂合子病人虽有1个正常的GH-1基因，但其表达的正常GH因突变GH的存在而失去了功能，这就是所谓显性负效应，显性负效应使得杂合子也发病，从而表现为常染色体显性遗传。
多激素型GH缺乏症一般由一些在垂体发育和垂体激素基因表达中具有重要作用的转录因子突变所引起，Pit-1是一种垂体特异的转录因子，为POU家族成员，属螺旋-转角-螺旋形转录因子，GH-1基因启动子上游含有Pit-1，反应元件，可结合Pit-1同二聚体(2个Pit-1单体组成的复合体)，Pit-1二聚体与Pit-1反应元件的结合可增加GH-1基因的转录，从而促进GH的合成和分泌，Pit-1对于维持垂体GH细胞的增殖也具有重要的作用，因此，Pit-1基因的突变可引起GH细胞的萎缩及GH的缺乏，Pit-1蛋白以二聚体形式发挥作用，这是其突变以显性方式遗传的基础，如果来自双亲一方的Pit-1基因发生突变，表达的蛋白质失去功能，这种无功能的突变Pit-1蛋白与正常Pit-1蛋白形成的二聚体失去激活GH-1基因转录的功能，从而干扰正常Pit-1蛋白的功能.这也是一种显性负现象，因此，病人只要有来自双亲任一方的Pit-1基因发生突变，就可发病，故表现为显性遗传，Pit-1在PRL及TSH基因的表达中也具有重要的作用，因此，Pit-1基因的突变也引起PRL和TSH缺乏，病人还可有LH，FSH甚至ACTH的缺乏。
转录因子Prop-1为Pit-1的表达所必需，Prop-1的突变可引起为Pit-1表达下降，因而也能引起GH及其他垂体激素的缺乏，转录因子Lhx-3(或称P-LIM)和HesX1(或称Rpx)的突变可影响垂体的发育，从而引起GH等垂体激素的缺乏。
某些先天发育畸形如无脑畸形，前脑无裂畸形，垂体缺如，神经垂体错位，面中线发育缺陷，蛛网膜囊肿等也可影响下丘脑-垂体的功能，从而产生GH缺乏症。
下丘脑和垂体的肿瘤、炎症、刨伤、手术、放射等均可导致GH不足，这些可统称为获得性GH缺乏症。

原发性生长激素缺乏症多见于男孩，患儿出生时身高体重正常，数周后出现生长发育迟缓，2-3岁后逐渐明显；其外观明显小于实际年龄，但身体各部位比例尚匀称，智能发育亦正常。身高低于同年龄正常儿童30%以上。随年龄增长可出现第二性征缺乏和性器官发育不良。继发性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，除有上述症状外，尚有原发病的种种症状和体征。
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女=3：1，患儿出生时升高和体重均正常，1岁以后出现生长速度减慢，生长落后比体重低更为严重，升高低于同年龄、从性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下(或低于两个标准差)，身高年增长速度小于4cm，智能发育正常。患儿头颅圆形，面容幼稚，脸圆胖、皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐，患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称，与其实际年龄相符。多数青春期发育延迟。
一部分生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏者容易发生低血糖，伴促甲状腺激素(TSH)缺乏者可有食欲不振、不爱活动等轻度甲状腺功能不足的症状，伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎(即拉直的阴茎长度小于2.5cm)，到青春期仍无性器官和第二性征发育等。
器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症状。值得警惕的是颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫的症状和体征。

诊断
在诊断生长激素缺乏症之前，对疑似病人应先确定其是否是侏儒，一般1岁以内不容易发现，除非病情严重，1岁以内的生长障碍不特别明显，严重者在6个月后出现;患者需量出身高，然后与正常值相比，低于正常值的30%，即可确定;也可通过计算，公式为(1～12岁时)：80+年龄(岁)×5低于数值的 30%即可确定，低于20%应加强观察，尤其是体内GH尚有少量分泌者，患儿的身长指标虽矮，但离诊断所需的标的30%仍有距离。
诊断生长激素缺乏症除依靠临床表现外，主要依靠GH缺乏的确定，以排除其他原因引起的侏儒，引起生长发育障碍的原因很多，其临床表现有些与垂体性侏儒有很大差别，有些则是完全一样。
鉴别诊断
1.非内分泌因素引起的矮小症
(1)体质性矮小症：
不是疾病，有阳性家族史，出生时身高，体重正常，儿童期生长一直迟缓，青春发育延迟，青春发育期生长加速，一部分人不明显，成人后身高正常或为正常的低限，生长迟缓期内，患儿无垂体性侏儒的面部表现，体型正常，骨龄正常或稍延迟，其他实验室检查结果也正常。
(2)基因遗传性侏儒症：
与家族，种族有关，无内分泌功能紊乱，骨龄正常。
(3)胎儿期发育不良：
低体重儿，早产儿于出生后，一部分病人一直以低百分位数生长，成人后仍很矮，患儿面部可有幼稚，脸圆，甚至也有细皱纹，体型正常，骨龄正常或稍延迟，内分泌功能正常。
各种严重的全身或器官慢性病，都可引起儿童及少年生长障碍，比较严重的有营养不良，吸收不良，慢性肝病，先天性心脏病，慢性肾脏病变，慢性肺病，在对侏儒症行内分泌检查前，有关这些方面的问题就应注意或检查到。
(4)各种矮小综合征：
为先天或遗传性疾病，如Turner综合征、Noonan综合征(假Turner综合征)，Prader-Willi-Lalhert综合征、Laurence-Moon-Biedle综合征，以及常染色体异常引起的各种病症，均可在儿童期乃至成人表现为身材矮小；除矮小外，尚有各自独特的临床表现，较容易与生长激素缺乏症相鉴别。
(5)骨与软骨发育不全：
患儿多有肢体畸形，容易区别。
2.其他内分泌因素引起的矮小症
(1)Laron侏儒：
血中GH增多，但肝脏受体或受体后有缺陷，产生胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)减少;后者是出生后促进生长的主要生长介素，该症为常染色体隐性遗传，其临床表现与生长激素缺乏症一致，诊断要依靠患儿表现的血中GH升高才能作出判断;测定血中IGF-Ⅰ缺乏或明显减少，再加GH升高，则可以确诊。
(2)俾格米(Pygmies)侏儒：
见于中非、中南亚及大西洋一带俾格米族人群中，为常染色体隐性遗传，血清中GH正常或增高，但IGF-Ⅰ减少，IGF-Ⅱ正常，外源性GH不能改善生长。
(3)分子结构异常的GH分泌：
罕见，血中有免疫活性的GH浓度升高，但其生物活性降低或缺乏。
(4)甲状腺功能减退症：
在儿童表现为克汀病，智力发育障碍，体型异常，但有一部分患儿表现不典型，以生长发育障碍明显，其他症状较轻，应引起注意。
(5)糖皮质激素过多症：
包括库欣病，肾上腺肿瘤分泌过多的皮质醇，以及长期用糖皮质激素治疗，原因是多方面的，主要可能是大量的糖皮质激素抑制了GH分泌，抑制生长介素对软骨生长的刺激作用，并造成负氮平衡，使蛋白质合成障碍及骨质脱钙，这样骨基质形成迟缓，钙盐不能沉积，生长便被抑制。
(6)糖尿病：
幼年期糖尿病控制不好，一部分患儿生长发育障碍，原因可能是这部分患儿的内生糖皮质激素过多，加上胰岛素不足，其蛋白质合成等受到严重影响，有效地治疗糖尿病可使生长恢复，若患儿有糖尿病，矮小症与肝脾肿大，则称为Mauric综合征。
(7)尿崩症：
未控制好的患儿因摄食减少及内环境和代谢紊乱，出现生长障碍，纠正后，大多数能恢复生长。

生长激素缺乏症西医治疗
治疗
1、生长激素
基因重组人生长激素(rhGH)替代治疗已经被广泛应用，目前大都采用0.1 U/kg，每日临睡前皮下注射一次，每周6-7次的方案。治疗应持骨骺愈合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第一年效果最好，年增长可达10cm以上，以后生长速度逐渐下降，在用rhGH治疗过程中可出现甲状腺速缺乏，故须监测甲状腺功能，若有缺乏适当加用甲状腺素同时治疗。
应用rhGH治疗副作用较少，主要有：
①注射局部红肿、与rhGH物质基纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失。
②少数注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响。
③较少见的副作用有暂时性视乳头水肿、颅内高压等。
④此外研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率，但危险性相当低。
恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者，严重糖尿病患者禁用rhGH。
2、促生长激素释放激素(GHRH)
目前已知很多GH缺乏属下丘脑性，故应用GHRH可奏效对GHND有较好疗效，但对垂体性GH缺乏者无效。一般每天用量8~30μg/kg，每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵连续注射。
3、口服性激素
蛋白同化类固醇激素有：
①氟羟甲睾酮，每天2.5mg/ m2。
②氧甲氢龙，每天01―0.25mg/kg。
③吡唑甲氢龙，每日0.05mg/mg，均为雄激素的衍生物，其合成代谢作用强，雄激素的作用弱，有加速骨骼成熟和发生男性化的副作用，故应严密观察骨骼的发育，苯丙酸诺龙目前已较少应用。
同时伴有性腺轴功能障碍的GHD患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗，男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月一次，每3月增加25mg，直至每月100mg;女性可用炔雌醇1~2μg/日，或妊马雌酮自每日0.3mg起?酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。

生长激素缺乏症中医治疗
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