小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病

X-连锁淋巴组织增生性疾病(X-linked lymph proliferative disease，XLP)为一种T、B细胞均发生缺陷的联合免疫缺陷病，Epstein-Barr病毒(EBV)感染可加重该病的病程。

遗传学基础：突变基因XLP(LYP)定位于Xq25，包括4个外显子，其标记范围为DXS982，DXS739，DXS1206，DXS267，DXS6811，DXS75，DXS737和DXS100，其中包含SH2，16例XLP临床表型中，9例发现XLP(LYP)的SH2区存在基因突变，其功能与T淋巴细胞和B淋巴细胞表面信号淋巴细胞一激活分子(signaling lymphocyte-activation molecule，SLAM)有关，XLP(LYP)基因所编码的蛋白质称为SLAM相关蛋白。

发病机制

EBV感染可能仅为XLP(LYP)基因缺失者发生XLP的诱因，在EBV感染前就有免疫缺陷，XLP合并致死性传染性单核细胞增多症(FIM)的发病机制是淋巴细胞增殖失控，导致淋巴细胞浸润各种器官，最终导致功能障碍，XLP患者Th2细胞功能亢进，而Th1细胞功能相对低下，可能与XLP合并致死性FIM有关。

XLP患者仅对EBV特别敏感，对其他疱疹病毒如单纯疱疹病毒，巨细胞病毒和6型疱疹病毒的免疫反应正常，临床表现可归纳为5种类型：

1.爆发性传染性单核细胞增多症伴有病毒相关的噬血综合征(virus associated hematophagocytic syndrome，VAHS) 占58%，最为常见，发生于5～17岁，表现为CD8 T细胞，EBV感染B细胞和巨噬细胞大量增生并在全身各脏器浸润，造成爆发性肝炎和骨髓增生不良，其他受累组织有脾广泛白质坏死，脑血管周围单核细胞浸润，轻型单核细胞心肌炎，轻型间质性肾炎和胸腺细胞缺乏和内皮细胞坏死，肝功能衰竭是引起死亡的常见原因，VAHS发生于90%的FIM男孩和近一半的XLP患孩，全身性大量吞噬了红细胞和核碎片的组织细胞浸润是VAHS的特点，大多数在EBV感染后1个月内死亡。

2.丙种球蛋白异常： 占31%，此型较为常见，于EBV感染后，常有不同程度的低IgG血症，也可有IgM增高，淋巴组织(淋巴结，脾白质，胸腺，骨髓)可发生坏死，钙化和缺失。

3.淋巴组织恶性肿瘤： 占30%，淋巴瘤总是发生于淋巴结以外部位，最常侵犯肠道回盲区，较少侵犯中枢神经系统，肝脏和肾脏，病理学通常是Burkitt型，少数为霍奇金淋巴瘤;大多数为B细胞性，少数为T细胞性。

4.再生障碍性贫血： 占3%，少部分患儿在EBV感染后发展为单纯性再生障碍性贫血(全血细胞性贫血或纯红细胞再障)，其发病机制知道很少。

5.血管和肺部淋巴瘤样肉芽肿： 占3%，发展为淋巴样脉管炎而致动脉瘤或动脉壁扩张性损坏，可表现为肺部T细胞和中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿，淋巴细胞增殖主要为CD4 T细胞活化的结果，与EBV感染可能无关。

诊断

诊断依据

1.确诊标准

同一母亲所生的2个或2个以上男孩于EBV感染后表现为XLP症状。

2.疑诊标准

主要指标：男性患儿的基因分析证实存在XLP位点突变相关标记;或男性患儿于EBV感染后出现XLP临床症状;次要指标：EBV感染前高IgA或 IgM血症;低IgG1或IgG3，EBV感染后抗EBNA抗体产生不当;噬菌体φX174刺激后不能发生lgM-IgG转换，符合2项主要指标或1项主要指标和2项次要指标者，可确诊为XLP。

3.可疑人群

母系一方有确诊的XLP患者，任何与该母系有血缘关系的男性均为可疑人群。

鉴别诊断

XLP的临床表现复杂，应与下列疾病相鉴别，包括散发性致死性传染性单核细胞增生症(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM)，非X-连锁严重EBV感染综合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections)，XLA，X连锁高IgM血症，Fas缺陷和CVID。

1.散发性致死性传染性单核细胞增生症(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM) 大约3000例IM患者中，有1例为致死性，发病年龄平均为5.5岁，而XLP患儿合并致死性IM的发病平均年龄为2.5岁，该病非X-连锁遗传，故发病无性别差异，急性期过程与XLP合并IM相似，但不会发生低免疫球蛋白血症和淋巴瘤。

2.非X-连锁严重EBV感染综合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections) 该病少见，NK细胞活性下降和EBV感染发生前常有反复细菌性感染，其常染色体遗传方式有助于与XLP鉴别。

3.X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA) 患儿外周血B细胞缺乏，各种免疫球蛋白均低下或缺如，抗体反应缺陷而致反复细菌性感染，但对EBV感染的敏感性并无增强，DNA分析发现Btk基因突变可确诊本病。

4.X连锁高IgM血症(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM) 血清IgM正常或增高，其他免疫球蛋白类别均下降，反复发生细菌性或机会感染，但对EBV感染的敏感性未增高，基因分析可发现CD40配体基因突变。

5.Fas缺陷 为一少见疾病，由于Fas基因突变，使淋巴细胞大量增生，发生非恶性淋巴结病，肝脾肿大，高免疫球蛋白血症和自身免疫现象，外周血发现增多的CD3 CD4- CD8-淋巴细胞，临床表现出现在婴儿期。

6.普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID) 血清部分或全部免疫球蛋白类别水平下降，抗体反应差，多数病人B细胞数正常，但不能分化为产生抗体的浆细胞，对EBV感染的敏感性不增高，也不是X-连锁遗传，易于鉴别。

小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病西医治疗

(一)治疗

1、EBV感染前的预防性治疗：定期注射富含EBV抗体的免疫球蛋白，以预防FIM的发生，但其效果并不可靠。不宜接种EBV疫苗，以防发生全身疫苗扩散。同种异体造血干细胞移植是有效的治疗措施，但宜于15岁前进行。

2、FIM的治疗：直到目前仍无有效地治疗手段。依托泊苷(鬼臼乙叉甙)具有抑制巨噬细胞活性，可用于VAHS和骨髓再生危象。环孢素已被成功地用于严重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治疗。

3、低IgG血症的治疗：给予规范的IVIG替代治疗，以预防反复细菌和病毒性感染，但不能防止日后发生再生障碍性贫血和淋巴瘤。

(二)预后

236例XLP的病死率为75%，其中70%死于10岁前，只有2例存活到40岁时。157例XLP发展为FIM和VAHS。FIM/VAHS、淋巴组织增生异常、异常免疫球蛋白血症和再生障碍性贫血的存活率分别为4%，35%，55%和50%。

小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病中医治疗

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