小儿X-连锁无丙种球蛋白血症

X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)是由于人类B细胞系列发育障碍引起的原发性免疫缺陷病，为原发性B细胞缺陷的典型代表。也称为先天性低丙种球蛋白血症。仅男孩发病，以反复发生细菌性感染为主要临床特征。

(一)发病原因

上海新华医院证实1例病儿为Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，Btk)基因突变。

Btk基因位于Xq21.3～22，包括19个外显子(exon)，编码的蛋白产物属于胞浆酪氨酸激酶家族(Btk)，可分为PH(pleckstrin homology)，TH(Techomology)，SH2(Src homology 2)，SH3和激酶区(亦称SH1)等5个功能区，Btk的Src激酶家族(Lyn，Fyn，Blk，Hck)与B细胞受体(BCR)铰链而被活化，并进一步活化Syk，导致Igα和Igβ成分的免疫受体酪氨酸为主的活化主序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)和相关受体的磷酸化，已知PLCγ磷酸化和活化所致的钙内流依赖于Btk。

XLA患儿的Btk基因突变形式依次为错义点突变，无义点突变，移码缺失(deletion frameshift)，拼接部位移码(Splice-site frameshift)，插入移码(Insertion frameshift)，完全缺失，框架缺失，框架内拼接部位(Splice-site in-frame)和拼接部位移码(Slpice-site in frameshift)，上述分子缺陷导致XLA病儿前B细胞进一步成熟为B细胞发生障碍，该病的基因型和临床表型之间不一定存在一致的关系，环境因素也起到一定作用。

(二)发病机制

患者骨髓中存在前B细胞，而末梢血及淋巴结中几乎见不到浆细胞及成熟B淋巴细胞，偶在末梢血中可见未成熟B细胞及前B细胞，病儿胸腺组织及细胞免疫功能均正常，考虑本症存在B细胞系统的固有分化异常，即前B细胞发育至成熟B细胞的分化阶段中存在障碍，结果导致所有各类Ig的合成不足，对很多抗原不能产生特异抗体反应，近年对本病发病机制方面进行的分子生物学研究显示，XIA患者的前B细胞与正常人相比，DNA合成低下，且免疫球蛋白基因分析发现，本症患者缺乏正常前B细胞中组成μ链的VH/DH/JH结构，而以VH缺如的DH/JH结构占大部分，研究还发现与B细胞分化有关的遗传基因Btk(Bruton tyrosine kinase)，但本病以何种基因异常多见，以及用何种方法有效检出尚属问题。

该病仅见于男孩，约有近半数病儿可询问到家族史，由于母体IgG可通过胎盘进入胎儿血液循环，故患儿一般在出生后数月内可不出现任何症状，随着母体IgG的不断分解代谢而逐渐减少，病儿多于生后4～12个月开始出现感染症状。

1.反复感染

最突出的临床表现是反复严重的细菌性感染，尤以荚膜化脓性细菌，如溶血性链球菌，嗜血性流感杆菌，金黄色葡萄球菌和假单胞菌属感染最为常见，对革兰阴性杆菌如致病性大肠埃希杆菌，铜绿假单胞菌，变形杆菌，沙雷菌等的易感性也明显增高。

XLA病儿对一般病毒的抵抗能力尚好，但对某些肠道病毒，如埃可病毒，柯萨奇病毒及脊髓灰质炎病毒的抵抗能力甚差，应注意口服脊髓灰质炎活疫苗可引起患儿肢体瘫痪，XLA患儿合并上述病毒感染者，也可发生皮肌炎样综合征，也有报道并发卡氏肺囊虫感染者。

2.其他表现

易发生过敏性和自身免疫性疾病，包括自身免疫溶血性贫血，类风湿性关节炎，免疫性中性粒细胞减少，脱发，蛋白质丢失性肠病，吸收不良综合征和淀粉样变性，关节炎多属较大的关节，如膝和肘关节，患部肿胀，运动受限，关节面骨质破坏不明显，血沉正常，类风湿因子和抗核抗体阴性。

3.体格检查

反复感染引起慢性消耗性体质，苍白，贫血，精神萎靡，扁桃体和腺样体很小或缺如，浅表淋巴结及脾脏均不能触及，鼻咽部侧位X线检查可见腺样体阴影缺乏或变小。

诊断

根据出生4个月后反复化脓感染，男孩发病，血清各类Ig和循环中B淋巴细胞显著减少，以及母系家族中有类似表现的男性患者等，不难做出诊断，鼻咽部侧位X 线检查显示缺少腺样体组织，但胸部X线检查可见胸腺影，局部抗原刺激后，引流区淋巴结中仍缺少浆细胞，婴儿直肠黏膜活检极有意义，健康婴儿在生后1个月直肠黏膜就有大量浆细胞，患者则缺少浆细胞。

鉴别诊断

根据临床表现和实验室结果，不难对XLA做出诊断，但应与其他原因引起的低丙种球蛋白血症相鉴别，在2岁内者应与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症相鉴别，后者的血液循环中B淋巴细胞数是正常的，疾病本身具有自限性，多在2岁后逐渐恢复正常，在儿童期发病的患者需与常见变异型免疫缺陷病鉴别，后者可累及两性，血液循环中B淋巴细胞数正常或减低，血清中Ig降低的程度较轻。

1.婴儿生理性低丙种球蛋白状态： 一般情况下，血清IgG不低于350mg/dl，IgM和IgA含量超过20mg/dl，故能与XLA相鉴别，个别可疑病例，3个月后血清IgG，IgM和IgA明显上升趋势，则可排除XLA。

2.婴儿暂时性丙种球蛋白缺乏症： 本病血清总Ig水平不低于300mg/dl，IgG不低于200mg/dl，一般于生后18～30个月时自然恢复正常。

3.严重联合免疫缺陷病(SCID)： 发病年龄较XLA更早，多于出生后不久即开始发病，病程严重，外周血T细胞和B细胞数量均显著减低，3种Ig均甚低或检测不到，T细胞功能发生严重缺陷，全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小，多低于2g，且缺乏胸腺小体，预后较XLA更差。

4.慢性吸收不良综合征和重度营养不良： 患儿同时存在血浆低蛋白血症和低白蛋白血症，而低免疫球蛋白血症的程度较轻，达不到XLA的程度，故较易相互区别。

小儿X-连锁无丙种球蛋白血症西医治疗

(一)治疗

IVIG替代疗法，可控制大多数XLA患儿的感染症状、全身状况迅速改善，伴发病症如关节疼痛、吸收不良和贫血等也明显缓解。IVIG治疗对预防和治疗肠道病毒感染，如急性或慢性柯萨奇和埃可病毒尤为重要。有报道IVIG脑室内输入治疗中枢神经系统病毒感染者，其疗效并未得到认可。

IVIG治疗宜早开始，以免发生感染所致不可逆性器质性损害。大剂量(400mg/kg，每3～4周1次)明显优于小剂量(200mg/kg，每3～4周1次)疗法;但用量应个体化，以血清IgG浓度上升到1000mg/dl为度。少数病例IVIG治疗效果很不理想，其原因可能是：治疗太晚、剂量不足、IVIG不能代替分泌型IgA和IVIG的抗体谱有限。 各种支持疗法，包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染的发生，适当的体育锻炼，良好心理状态的维护，对各种并发症的预防和治疗等。

(二)预后

近年早期诊断和常规使用IVIG替代治疗使本病的预后大为改观，均能健康存活，年龄最大者已70岁。凡未接受正规IVIG治疗者，大约50%以上伴发慢性肺部感染，且常有阻塞性肺部疾病或肺源性心脏病，患儿很少能度过幼儿期。伴发慢性播散性肠道病毒感染者也不少见。另有约2%的病例因伴发淋巴网状组织恶性肿瘤而死亡。

小儿X-连锁无丙种球蛋白血症中医治疗

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