小儿骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)原名白血病前期，是一组源于造血干/祖细胞水平产生损伤，缺乏典型的临床表现，常有贫血，有时感染或出血，部分病例有肝脾肿大，血象示全血细胞减少或任何一或二系细胞减少。骨髓增生活跃，三系或二系血细胞有显著的病态造血，病程稍长，如不死于感染或出血，多演变为白血病或骨髓造血功能衰竭。

(一)发病原因

病因未明，但多种因素如病人的敏感性、年龄、性别、发病前接触致白血病物质和感染等均可能导致MDS。

原发性：儿童MDS与成人MDS相比，临床表现区别不大，但染色体改变主要为单体7，其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变。

继发性MDS可由恶性血液病，免疫抑制治疗，职业或其他原因暴露于含有致癌物的环境中诱发。实际继发性MDS和继发性白血病是一个病的不同阶段，因化疗或(和)放疗而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睾丸癌、消化道癌、脑癌、真性红细胞增多症等。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基因异常性疾病，此类儿童MDS发病早，多小于2岁。

(二)发病机制

MDS存在原癌基因突变、骨髓体外培养异常以及细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患。通过对RAS女性患者的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)同工酶检查，发现其红细胞、粒细胞、血小板、巨噬细胞及B、T淋巴细胞只有A型同工酶，从而证实本病的克隆性。

MDS最终多演变为粒细胞白血病，少数演变为淋巴细胞白血病，至于MDS如何演变为白血病，学者们进行了很多讨论，概括的说认为MDS演变为白血病可能有多种形式，可以从原来病态造血的克隆逐渐不能分化、成熟，使原始细胞逐渐增多，最终血细胞中以原始细胞为主要成分，随后成为白血病，此时血细胞仍保留原来的异常核型，无新的异常核型，也可以由原来病态造血的克隆再次发生突变，而演变为白血病，此种演变有新的异常核型。

儿童MDS有40%~45%的RAEB和RAEK-T转化为白血病，但RA和RAS转化为白血病仅见于5%~15%。德国Düsseldorf医院内科1975~1988年骨髓检查诊断为MDS占0.29%，丹麦Odense调查了儿童MDS的发病率，年龄0~14岁，年发病率为0.27/105。MDS占同期恶性血液病的8.7%。

儿童MDS可见于婴儿到青春期的任何年龄段，据北京儿童医院资料，最小为5个月，最大13岁，男孩发病稍多于女孩，其症状主要表现为贫血，出血，发热，感染和肝脾肿大，患者绝大多数都有贫血，但程度较轻，主要为红细胞无效性生成所致，出血的发生率为23%～95%，多为较轻的皮肤，黏膜出血，病情进展至晚期可有严重出血，甚至发生脑出血而死亡，发热和感染的发生率各家报告不一，多为50%～60%，多随病情的进展而增高，感染的原因为中性粒细胞减少和功能改变以及机体免疫能力下降所致，有10%～76%可见肝，脾，淋巴结肿大，但少见于RA亚型，肝大较脾大多见，有淋巴结肿大者较少，总之，MDS的临床表现差别很大，一般RA和RAS症状较轻，随病情的演进而逐渐增重。

1.血象 外周血任一系或任二系或全血细胞减少，偶可白细胞增多，可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象。

2.骨髓象 骨髓有三系或两系或任一系血细胞呈病态造血。

3.除外其他有病态造血表现的疾病。

4.依据具体分型标准进行分型。

诊断

根据临床表现及检查进行诊断。

鉴别诊断

再生障碍性贫血：是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全，在小儿时期比较多见，主要症状是贫血、出血和反复感染。临床上出现全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大的一组综合病征。　MDS的RA特点为慢性进行性贫血，可迁延数年不进展，无明显的肝、脾肿大，血象可为全血细胞减少，个别病例也有骨髓增生减低者。这些都与再生障碍性贫血，尤其是慢性再障十分相似，核型检查有助于两者的鉴别。

巨幼细胞贫血

系脱氧核糖核酸(DNA)合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞——红细胞系、粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血，甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核与胞质的发育及成熟不同步，前者较后者迟缓，其结果形成了形态、质和量以及功能均异常的细胞，即细胞的巨幼变。MDS骨髓红系统有时有巨幼样变，故易与巨幼红细胞贫血相混淆，但MDS时血中叶酸、维生素B12多增加，而巨幼细胞贫血血中叶酸或维生素B12多减少。MDS用叶酸或维生素B12治疗多无效，而巨幼红细胞贫血疗效显著。

溶血性贫血

是由多种病因引起红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。正常红细胞的寿命为110～120天。正常情况下，每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏，由新生的红细胞补充代替之，从而维持红细胞数量的恒定，以发挥正常的生理功能。MDS的RA骨髓红系统增多，有时病态造血现象十分显著，血中网织红细胞稍增加，此与溶血性贫血十分相似。MDS可有染色体核型的异常，而溶血性贫血多无之。此外，溶血性贫血可有相应病因的发现，如Coombs试验阳性、Ham试验阳性等，而在MDS多为阴性。MDS在治疗后网织红细胞先上升，然后血红蛋白上升，而溶血性贫血在治疗后网织红细胞先下降，然后血红蛋白上升

特发性血小板减少性紫癜(ITP)

由于血小板大量减少引起皮肤、黏膜出现瘀点、溢血、鼻衄、牙龈出血和月经过多，小孩和年轻人多见，男女比例为1∶2。MDS骨髓的巨核细胞多增加(小巨核)，ITP巨核细胞也增加，故有时两者相混，但依靠临床治疗时是否对泼尼松有效，骨髓象有否显著病态造血，染色体有否异常可将两病区别开来。

骨髓增生性疾病及非造血组织恶性肿瘤

如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症及骨髓纤维化等，骨髓均有病态造血现象，在诊断MDS时均须除外。有的患者有非造血组织的恶性肿瘤，当肿瘤未显露之前，先发生贫血，骨髓中也可表现某些病态造血现象，但不及MDS的病态造血显著。

小儿骨髓增生异常综合征西医治疗

在治疗上尚无特效的方法。鉴于各亚型间是一种疾病的不同发展阶段，治疗应根据不同的病期而异。一般应遵循按阶段施治的原则。

RA和RARS采用调节造血的药物为主，可按慢性再障治疗或给予诱导分化，如雄激素、肾上腺皮质激素、维A酸、干扰素等。如病情向白血病进展，可采用单药或联合化疗，如RA和RAS主要问题是贫血，多采用以调节和刺激造血的药物为主，类似于再生障碍性贫血的治疗。

RAEB治疗如同急性白血病。异基因骨髓移植是治愈此症的惟一途径，使用造血生长因子如莫拉司亭(GM-CSF) 或非格司亭(G-CSF)、白介素-3、促红细胞生成素(EPO)等可使部分患者获得缓解。

RAER、RAEB-T和CMML可选用诱导分化、化疗或骨髓移植。

1、刺激造血

(1)司坦唑醇(康力龙)：0.05mg/kg，3次/d，疗程3～12个月。

(2)糖皮质激素：可选用泼尼松10mg，每日3次，泼尼松龙20mg，每日3次，疗程数月。大剂量甲泼尼龙30mg/(kg·d)，总量不超过1000mg/d，疗程3d。

(3)莫拉司亭(GM-CSF)：120μg/(m2·d)，2周，间隔2周，可用至3疗程，或非格司亭(G-CSF) 2μg/(kg·d)×7天，休息3天，再用1疗程，可使84%～89%病人的中性粒细胞绝对值提高;也可非格司亭(G-CSF)与促红细胞生成素[EPO，200～1600μg/(kg·w)：静脉注射]合用。

(4)重组白细胞介素3(rhIL-3)：30～1000μg/m2和促红细胞生成素[200～1600μg/(kg·w)静脉注射]，可分别对50%和25%的病人有效。

(5)雄激素及同化激素：可用羟甲烯龙(康复龙)每日25mg/kg、甲睾酮每日25mg/kg、司坦唑醇(康力龙)每日0.1～0.2mg/kg，每日3次口服，疗程为3个月至1年。对RA及RAS疗效较好。

(6)集落刺激因子：粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)剂量为每日120μg/m2，静脉点滴或皮下注射，间歇用药，用2～5日，停2～10日，为一疗程，可用至3疗程。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)剂量为每日2.5μg/kg，用7日停3日，可用至2疗程。G-CSF和红细胞生成素(EPO)联合应用能使MDS的临床和血液学表现改善。EPO每周0.2～1.6mg/kg，静脉注射。

2、诱导分化

(1)顺式或全反式维甲酸：2～4mg/(kg·d)或20～40mg/(m2·d)，口服，疗程6～12周以上。该药对MDS各亚型以RA疗效较好。

(2)干扰素α：300万U/(m2·d)，每周5天，疗程5～7周以上，对CMML疗效较好。在各亚型中以对CMML的疗效较好，但不能防止各亚型成为白血病。

(3)靛玉红：50～100mg/(m2·d)，分3次口服，疗程3个月以上。

(4)三尖杉碱：0.3～0.5mg/(m2·d)，静脉滴注，每天或隔天1次，10～15次1个疗程。

(5)维生素D3：用药为1，25-(OH)2维生素D3，剂量为每日2.5～15μg口服，疗程8～28周。部分病例有效。

(6)联合用药： ①维A酸100mg/(m2·d) 6-硫鸟嘌呤(6～TG)每日12.5～25mg/m2口服，用2～8周。 ②维A酸100mg/(m2·d) 长春新碱(VCR)1～2mg/(m2·w)×2～8周。 ③三尖杉碱1.5mg/(m2·d) 左旋咪唑100mg/d分3次口服 干扰素α 250万U/(m2·d) 泼尼松20mg/(m2·d)，14天1个疗程，休息10～14天，开始第2疗程。

3、化疗

(1)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)：10mg/m2，2次/d，皮下注射×6周。可使约1/3病例红细胞和血小板输注减少，但并不能诱导MDS病人的GM-CFU产生形态学和免疫表型的变化。

(2)阿柔比星(阿克拉霉素)3～14mg/(m2·d)，连用7～10天为1个疗程，共2疗程。

(3)伊达比星(4-去甲氧柔红霉素)25～50mg/(m2·d)，分4次口服，第1天、第14天或第21天服用，2～3周为1个疗程，共用2～4疗程。

(4)依托泊苷(足叶乙甙)：100mg/(m2·d)×5天，后改为50mg/(m2·d)，每周2次，可用于CMML治疗。

(5)小剂量三尖杉碱：0.3～0.6mg/(m2·d)，每天或隔天1次，10～15次1个疗程，休息10～15天，再接下一疗程。

(6)足叶乙甙(VP16)：每日100mg/m2静脉滴注，用5日，然后改为每日50mg/m2，每周2次，可用于CMML治疗。

(7)联合化疗：采用DA(柔红霉素 阿糖胞苷)、DAT(DA 6-TG)、HA(高三尖杉碱阿糖胞苷)、HOAP(高三尖杉酪碱、长春新碱、阿糖胞苷、泼尼松)、DOAP、DHA或MA(米托恩醌 阿糖胞苷)方案治疗RAEB、RAEBT和CMML及其继发性白血病，有报告可使49%的病例得到缓解。一些临床结果提示，多药联合化疗仅适用于白血病转化期或由体外培养、细胞遗传学检查、临床表现和实验室发现确定为有白血病转化倾向者。但早期采用强烈方案并不能预防和推迟白血病的转化。

4.骨髓移植

异基因骨髓移植为治疗MDS的最有效途径，儿童异基因骨髓移植疗效明显优于成人患者。对于配合相合的骨髓移植，约有50%～80%的病儿得到较长期的缓解。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决，故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植，将代替髓移植。继发于癌症治疗后的MDS患者，建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。7号染色单体或复杂染色体核型异常RC患儿，如有HLA匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行SCT，其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。晚期MDS(RAEB和RAEB-t)应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT，如果疾病进展可考虑单倍体SCT。

预后

儿童MDS进展较快，可从RAEB很快转化为RAEBT乃至白血病，且预后差，部分病人死于感染与贫血。儿童MDS的预后与多种因素有关，对于所有儿童MDS，性别与年龄无预后意义，但CMML则年龄越小预后越好，小于2岁者生存期明显长于2岁以上者。初诊时血小板计数、血液HbF含量以及细胞遗传学改变明显者影响儿童MDS预后。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-t是疾病的阶段而非独立的型，如有的RA演变为RAEB，再演变为RAEB-t，再演变为白血病;有的在RA或RAEB时死于出血或感染，死亡患者的病程为6～84个月，中位数为27.5月。病程以RA最长13～96月，中位数57月，RAEB次之(1～19月，中位数9月)，成为白血病后病程最短10.5～38月，中位数4月，即一旦演变为白血病则预后不良，转为白血病前的病程2～77月，中位数14月。MDS的演变除少数为淋巴细胞性白血病外，多演变为粒细胞性白血病，以M1～M6均可见，其中以M1、M2最为多见。因类型不同，治疗措施较多，所以疗效不佳，综合性治疗可能改善预后。

一、国内疗效标准：

1、基本缓解：贫血、出血症状消失;外周血血红蛋白达100g/L，白细胞达4×109/L，血小板达80×109/L～100×109/L，分类无幼稚细胞;骨髓中原始细胞+早幼细胞5%，维持至少半年。

2、部分缓解：贫血及出血症状消失，三系血细胞有一定恢复，血中原始细胞+早幼细胞5%，骨髓原始细胞+早幼细胞较前减少50%，维持至少3个月。

3、进步：贫血及出血症状好转，不输血而血红蛋白较治疗前1个月内的常见值增加30g/L，原始细胞+早幼细胞数减少。4.无效：经充分治疗不能达到上述标准者。

二、国外疗效标准：

1、英国Bradford医院提出的标准：

(1)完全缓解：骨髓增生程度正常，原始细胞5%(可留有一系或两系病态造血);外周血象在停止输血的情况下维持正常，无原始细胞。

(2)部分缓解：骨髓原始细胞至少减少50%，外周血的全血细胞减少有进步，输血减少。

2、美国Minnesoda保健中心提出的标准：

(1)完全缓解：骨髓增生正常，无残留白血病现象，外周血象正常或接近正常。

(2)部分缓解：骨髓中原始细胞显著减少，正常造血细胞有些恢复，但不能达完全缓解水平。

小儿骨髓增生异常综合征中医治疗

本病病位在髓，涉及脾肾，有脏腑虚损、气虚血瘀、正虚邪侵等不同的侧重点。早期多见气阴两虚或脾肾两虚，治疗应扶助正气为主;而中后期患者往往虚实夹杂，实证为标为急，辨证分型为热毒炽盛证、瘀毒内阻证，在扶正基础上应注重清热解毒，活血化瘀为基本法则。

1.气阴两虚证

主症：面色萎黄，神疲乏力，心悸气短，自汗或盗汗，五心烦热。

兼症：低热，咽干口燥，皮肤紫斑，衄血或便血。

舌脉象：舌淡红，少苔，脉沉细或细弱。

治则：益气养血，滋阴清热。

处方：生脉散合大补元煎加减。

太子参15g 麦门冬15g 五味子10g 熟地黄15g

山茱萸15g 山药20g 枸杞子15g 当归15g

黄芪20g 白芍15g 女贞子15g 炙甘草6g

加减：气短乏力明显者加用人参，黄芪加量至30～60g以大补元气;咽干口燥、烦热明显者加用知母、龟甲等滋阴除烦以制火;皮肤紫癜、齿鼻衄血明显者加茜草、小蓟、侧柏叶等以凉血止血;骨蒸劳热甚者加银柴胡、青蒿、鳖甲等以滋阴清热;若气阴两虚，邪毒内蕴者可应用验方参芪杀白汤加减(党参、黄芪、沙参、生地黄、天冬、地骨皮、半枝莲、白花蛇舌草、黄药子、当归、枸杞子、甘草等)。

方药阐述：本证多见于早期患者。方中太子参补中益气;麦冬甘寒养阴生津，清虚热而除烦;五味子味酸以收敛止汗;熟地黄、山茱萸、女贞子、枸杞子滋补肝肾，养阴填精;辅以山药滋肾补脾，化气生血;黄芪甘温，善补诸气之虚，配太子参以加强益气之功;当归、白芍配参芪，可达益气活血生血之效;炙甘草助补益而和诸药。

中成药治疗：

1参归养血片：2～4片/次，日3次，饭后口服。

2十一味参芪片：4片/次，日3次，饭前口服。

3生脉注射液：20～60ml/次，日1次，静脉点滴。

2.脾肾两虚证

主症：面色无华或虚浮，气短乏力，腰膝酸软，畏寒怕冷。

兼症：耳鸣健忘，纳呆便溏。

舌脉象：舌淡胖，苔白，脉沉而无力。

治则：补肾健脾，益气养血。

处方：右归丸合归脾汤加减。

熟地黄10g 山茱萸15g 山药20g 枸杞10g

肉桂6g 茯苓15g 白术15g 太子参15g

当归15g 黄芪30g 菟丝子10g 补骨脂10g

陈皮10g 鹿角胶10g烊化 炙甘草6g

加减：阳虚甚者证见形寒肢冷、面浮肢肿、夜尿频、大便溏加淫羊藿、巴戟天、杜仲、制附子等;脾虚明显者加炒苡仁、莲子肉、炒扁豆等;皮肤紫癜、齿鼻衄血等出血倾向者加蒲黄炭、侧柏炭、阿胶珠等以止血。

方药阐述：方中熟地黄、山茱萸、山药、枸杞子滋肝肾，益精髓;菟丝子、肉桂、鹿角胶、补骨脂温补肾阳，填精益髓;太子参、黄芪、白术、甘草甘温补脾益气;当归甘辛温，养肝血;茯苓、陈皮以理气健脾渗湿，以防益气养血药滋腻滞气，有碍脾胃运化功能。全方共达益气健脾，温阳补肾，填精益髓之功。

中成药治疗：

1复方皂矾丸：7～9丸/次，日3次，饭前口服。

2益血生胶囊：4粒/次，日3次，饭前口服。

3.热毒炽盛证

主症：面色萎黄，神疲乏力，憎寒壮热或高热不已，皮肤紫斑、衄血或便血。

兼症：汗多，口渴喜饮，大便干结，小便黄赤。

舌脉象：舌红苔黄，脉洪数。

治则：清热解毒，凉血止血。

处方：犀角地黄汤合化斑汤加减。

羚羊角粉1.0g冲服 石膏30g先煎 知母10g 玄参15g

生地黄20g 丹皮10g 赤芍10g 蒲公英10g

白花蛇舌草15g 栀子10g 半枝莲15g 生甘草6g

加减：本证多见于中高危患者，可在医生指导下加用青黄散(青黛、雄黄)，以增强解毒祛邪之功;若兼有头痛者加白芷、菊花、白蒺藜等;纳差者加佩兰、佛手、焦山楂等;兼有咳嗽痰黄者加桑白皮、川贝、百部等;若并发出血者，酌加仙鹤草、侧柏叶、三七粉、鲜茅根、白及等。

方药阐述：方中石膏配知母、甘草是取白虎汤之意，以清热保津;羚羊角清热解毒凉血，配生地黄既可凉血止血，又可养阴清热，以治气血两燔;赤芍、丹皮凉血止血;配玄参以“解散浮游之火”;配公英、栀子以清热泻火;白花蛇舌草、半枝莲以清热解毒祛邪。

中成药：

1复方黄黛片：5～10片/次，日3次，口服。(禁忌：肝功能异常者慎用)。

4.瘀毒内阻证

主症：面色晦黯，口唇淡黯，皮肤瘀点瘀斑、色暗。

兼症：胁下痞块，身痛骨痛，痰核瘰疬，乏力。

舌脉象：舌质暗淡，或边尖有瘀点，苔薄，脉沉涩或沉细。

治则：活血化瘀，解毒消ve。

处方：膈下逐瘀汤加减。

赤芍10g 丹皮10g 党参10g先煎 枳壳10g

黄芪20g 当归10g 川芎10g 元胡10g

甘草6g 桃仁10g 夏枯草15g 白花蛇舌草20g

半枝莲15g 黄药子10g

加减：此证多见于疾病后期，可在医生指导下加用青黄散(青黛、雄黄)，以助清热解毒之功;对于证见阴虚内热者可联合青蒿鳖甲汤加减;证见气虚明显者可与补中益气汤合用;如口干欲饮者其津液已伤，酌加沙参、麦冬等滋阴;纳差者酌加内金、山楂等健胃消胀;寐不安者以龙骨、牡蛎、酸枣仁等养心安神;痞块明显者可选用具有破血逐瘀作用的药物，如三棱、莪术等。

方药阐述：方中党参、黄芪补益气血，扶助正气;丹皮清血中伏热;甘草以清热保津;赤芍、川芎、当归、桃仁养血活血;元胡、枳壳以疏肝行气止痛，散瘀血于膈下;夏枯草活血以清热;白花蛇舌草、黄药子、半枝莲解毒抗癌。

中成药：

1六神丸：10粒/次，日3次，口服。

2西黄丸：1瓶(3g)/次，日2次，口服。

3大黄蛰虫丸：1～2丸/次，日1～3次，口服。

4丹参注射液：20ml/次，日1次，静脉点滴。

⑤黄芪注射液40ml/次，日1次，静脉点滴。

(以上提供资料及其内容仅供参考，详细需要咨询医生。)