药物性肝病

药物性肝病(drug induced liver disease)简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎，肝硬化等。

(一)发病原因
能引起不同程度肝损害的药物有数百种，其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪，安定等，化学疗法药物如磺胺类，异烟肼，利福平，对氨基水杨酸等，抗生素如四环素，红霉素等，解热镇痛药如吲哚美辛，保泰松，对乙酰氨基酚，水杨酸类等，抗癌药如甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，口服降糖剂甲苯磺丁脲等，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子，苍耳子等也可造成药物性肝损害。
(二)发病机制
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(简称药酶，包括细胞色素P-450，单氧化酶，细胞色素C还原酶等)以及胞浆中的辅酶Ⅱ(还原型NADPH)，经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物(第Ⅰ相反应)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合(第Ⅱ相反应，即药物的生物转化)，形成水溶性的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。
药物引起肝脏损伤的机制可能为：①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知；②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应(idiosyncracy)生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。
药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性(粘滞度)和化学特性(胆固醇/磷脂化)，抑制细胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。

症状体征
有接受药物史，一般大都有食欲减退，上腹不适，恶心等消化道症状，肝炎型的临床表现似病毒性肝炎，有或无黄疸，肝内淤胆型的病人除有消化道症状外，皆有黄疸，皮肤瘙痒，尿色深黄色，粪色淡或陶土色，药物引起过敏反应所造成的肝损害，黄疸多在用药后2～4周出现，但也有在1～3天即可发生，反复用药可引起即刻反应，病人除表现黄疸外，尚可伴有发烧，皮疹，关节痛，肌肉痛等，肝可肿大，轻压痛;脾可肿大。
 
 

诊断
药物性肝病的诊断可根据服药史，临床表现，血象，肝功能试验，肝活检以及停药后的效应作出综合诊断，药物性肝病的诊断标准归纳如下：
1.用药后1～4周内出现肝损害表现，但也可于服药数月后才出现，少数的潜伏期可更长。
2.初发症状可有发热，皮疹，瘙痒等。
3.末梢血嗜酸细胞>0.6。
4.具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现。
5.巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。
6.各种病毒性肝炎的血清学标志物均为阴性。
7.偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。
具备上述第1条，再加2～7条中的任何两条，即可考虑为药物性肝病。
鉴别诊断
本病需要与急性病毒性肝炎，药物性肝损伤进行鉴别。
1.急性病毒性肝炎
缺血性肝炎与病毒性肝炎鉴别的依据为：
(1)各型肝炎病毒的血清标记物均为阴性，然而对于肝炎病毒携带者发生缺血性肝炎的鉴别诊断则存在一定的困难。
(2)缺血性肝炎所具有血清酶学指标的动态变化特点，病毒性肝炎引起的ALT和AST异常不会在短期内迅速下降。
(3)缺血性肝炎血清LDH明显升高，而病毒性肝炎仅轻度升高或不升高。
2.药物性肝损伤缺血性肝炎与药物性肝损伤鉴别主要依据其血清酶学指标的动态变化特点，缺乏其他特异性指标，对于缺血性肝炎与对乙酰氨基酚引起的药物性肝损伤鉴别，可以通过计算ALT/LDH比值，后者的ALT/LDH比值常超过11.25。

药物性肝病西医治疗
1、立即停药
一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能迅速恢复。　　
2、支持治疗　　
(1)注意休息、对重症病人应绝对卧床，这有助于肝细胞修复和再生。　　
(2)补充足量热量、足量的蛋白质、维生素以利肝细胞修复和再生。　　
(3)补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)：药物性肝病可伴有氨基酸代谢障碍，表现为血浆芳香族氨基酸浓度增加，支链氨基酸浓度减少或正常。故补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)是必要的，其用药可参见酒精性肝病的治疗。
(4)补充多种维生素如维生素C、E、B等。　
(5)解毒治疗：　　
①水飞蓟宾(Silymarin)：又称益肝灵。其对部分肝毒性物质，如药物、酒精及毒素等所致的肝损害有保护作用。口服每次70mg，3次/d。　　
②谷胱甘肽(glulathiol)：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，可与有机物自由基结合，故可保护肝细胞膜，消除脂质过氧化，改善中毒性肝损害，防止脂肪肝形成。口服每次50～100mg，3次/d。可肌注或静脉注射，每次50～100mg，1～2次/d。　　
谷胱甘肽(还原型谷胱甘肽)对细胞具有多种生化作用。临床证明TAD是一种细胞内的重要调节代谢物质，当外源性(病毒、药物)和内源性毒物在体内产生有毒代谢产物时，其还原型谷胱甘肽(TAD) 能通过其结合毒性基团作用以保护肝细胞的完整性。常用剂量为TAD 600mg，肌注，1次/d;或TAD 600mg加二磷酸果糖(FDP)5.0g溶于葡萄糖液中静脉滴注，1次/d。　　
(6)降酶治疗：　　
①联苯双酯(Biphenyldicarboxylate)口服每次25mg，3次/d。　　
②齐墩果酸(oleanolic Acid)口服每次30mg，3次/d。　　
(7)利胆治疗：　　
①门冬氨酸钾镁(Potassium magnesium aspatarte)：注射液每毫升含钾10.6～12.2mg，镁3.9～4.5mg。剂量成人20ml/d 溶于5%或10%葡萄糖液250～500ml中缓慢静滴，1次/d。重度黄疸及低血钾者可适当增加剂量。
②糖皮质激素(Glucocoticoid)：泼尼松(强的松)剂量为20～45mg/d，分次口服用药5～7天后，如效果明显，即血清胆红素比用药前下降约50%，则将剂量减半，然后逐渐减量，直至停药，疗程半个月左右。　
(8)其他治疗：如三磷腺苷(ATP) 20mg、辅酶A 50U、细胞色素C 30mg溶于5%葡萄糖液，静脉滴注，1次/d，必要时可酌情加用氯化钾、胰岛素。　　
预后　　
一般来说，急性药物性肝损害如能及时诊断、及时停药，预后多数良好。经适当治疗后，大多数于1～3个月内肝功能逐渐恢复正常。如延误诊治，病死率可高达10%左右。在急性肝损害中，肝细胞型预后较差，重症者可导致肝功能衰竭和死亡。若同时合并肾损害，较肝损害更为严重。发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，病死率很高，有报道达50%以上。慢性药物性肝损害，由于临床表现隐匿，未能及时诊断和停药时，则预后不乐观。慢性肝内胆汁淤积，黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，预后一般不良。
药物性肝病中医治疗
1、湿热熏蒸证
【证候】身目黄色鲜明，恶心，呕吐，纳呆，腹胀，胁痛，倦怠无力，小便黄赤，大便秘结或溏，或有发热，脉弦滑或数，舌苔黄腻。
【治法】清利湿热
【方药】茵陈蒿汤、栀子柏皮汤、茵陈五苓散合方加减
2、肝气郁结证
【证候】胁肋胀痛，脘痞腹胀，恶心嗳气，纳食不香，脉弦，舌质淡红，苔薄白。
【治法】疏肝解郁，调理脾胃
【方药】逍遥散加减。方中柴胡疏肝理气，白芍柔肝止痛，当归养血，茯苓、白术、甘草健脾和胃。胁痛明显者加元胡、香附;恶心加陈皮、半夏;嗳气加苏梗;纳食不香加焦三仙
(仅供参考，详细请询问医生)