小儿慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenors leukemia，CML)是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病，其临床表现及血液学检查有其特殊性。慢性白血病在小儿时期较少，约占儿童白血病的3%～5%，其中主要为慢性粒细胞白血病。 本病以白细胞升高和脾肿大为主要特征，急变后呈急性白血病表现。CML在婴儿时期其临床及生物学特性与成人CML有显著差别，因此可分为成人型和幼年型两种类型。CML发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。

CML是一个起源于骨髓单株多能干细胞的获得性疾病，由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能，CML急变时具不均一性，如急淋变、急粒变、急单变。

CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数，这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间;CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5～10倍，这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞，同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2～4倍。CML细胞的增殖速度比正常人慢，因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多，因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位(GM-CFU)数明显增多，可高于正常人10～20倍。

CML从单个病变细胞增殖，直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞，多种机制参与了这一过程。

CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排，形成肿瘤前期血细胞克隆，这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化，即形成Ph1染色体使ber/abl融合，融合基因下调酪氨酸激酶活力，使细胞凋亡紊乱。这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展，直至出现另一个新的细胞遗传学变化。随着这些变化，细胞的增殖与分化失去正常关系，异常克隆抑制正常克隆生长，异常的未成熟克隆呈优势。

(一)早期症状： 有易疲倦，乏力，纳差，多汗和体重减轻。部分患者因脾肿大压迫而产生上腹部不适，食后腹胀。

(二)肝脾肿大： 就诊时约90%患者有脾肿大，肿大程度常显著，可在左肋缘下数厘米至平脐，质坚无压痛，少数患者可因发生脾梗死而出现显著腹痛及局部压痛和摩擦音。脾破裂罕见。肝脏亦常肿大，但程度较轻。淋巴结肿大较少见，但可作为早期急变的首发表现。

(三)发热、贫血和出血： 由于高代谢可出现低热消瘦和出汗。疾病早期甚少有感染。明显的贫血及出血多在疾病急变期才出现。

(四)眼底变化： 当白细胞明显增高时可见静脉扩张，充盈迂曲。病程中可有视网膜及视神经乳头水肿、眼底出血伴渗出物及结节等。

(五)其他： 胸骨压痛较常见，多在胸骨体部。女性闭经较多见，晚期血小板过低可有阴道出血。皮肤出现浸润性肿块，称为粒细胞肉瘤。当白细胞超过10万/mm3时可发生白细胞淤滞，有高粘稠综合征，表现为耳鸣、头昏、甚至中枢神经系统出血或呼吸窘迫综合征。嗜碱粒细胞明显增多也可发生高组胺血症。

诊断

根据临床特点加实验室检查白细胞增多，白细胞碱性磷酸酶降低等可确诊CML。

成人型约85%以上的患儿存在Ph1染色体，周围血象主要为白细胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞<10%，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。粒：红为10～50:1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。血清和尿溶菌酶不增高，但VitB12和VitB12运载蛋白增高。骨髓培养集落与丛落皆增多。

幼年型染色体检查多为正常，周围血象白细胞增高，血小板减低和中度贫血。白细胞中度增高，多在100×109/L以下。未成熟粒细胞和有核红细胞可出现在周围血中，并有单核细胞增多。白细胞碱性磷酸酶降低，偶正常。血清和尿中溶菌酶增高。HbF增高。骨髓粒：红为3～5:1。粒系和单核系增生旺盛，可见红系增生异常。原始粒细胞在20%以下。巨核细胞减少。体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

鉴别诊断

1.骨髓纤维化： 本病外周血出现较多有核红细胞，泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”，骨髓象增生低下，活检为纤维组织增生可与慢粒区别。

2.类白血病反应： 常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高，并可见到5%以上的幼稚细胞，易与慢粒混淆。但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加，且无染色体异常。

3.石骨症(osteopetrosis)： 成人型慢粒应与石骨症(osteopetrosis)鉴别，后者又称大理石病，以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。

4.原发性血小板增多症： 临床上以出血为主，白细胞<50×109/L，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。

5.真性红细胞增多症： 患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。

6.慢性淋巴细胞白血病： 多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100×109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。

7.传染性单核细胞增多症：其临床特征为发热，咽喉炎，淋巴结肿大，外周血象白细胞计数增高，血小板减少。淋巴细胞比例增多，异型淋巴细胞超过10%;，嗜异性凝集试验阳性，感染后体内出现抗EBV抗体。

小儿慢性粒细胞白血病西医治疗

目前异基因骨髓移植是CML获得长期无病生存的惟一治疗手段。选择慢性期患者，经预处理后，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，临床部分病例长期无病存活。

慢性期药物治疗的目的是缓解症状、体征和血液学水平的异常表现。对急变期的病例，治疗目的是将其逆转至慢性期。

1.非特异性处理

高尿酸血症，水、电解质紊乱，白血病危象，高血小板血症需紧急对症处理(同急性白血病)，有脑膜浸润时按脑膜白血病处理。如有可能发生脾破裂或脾功能亢进伴血小板明显减少者可考虑切脾。

2.慢性期治疗

(1)单药化疗：标准药物为白消安(马利兰)或羟基脲，可有效地控制临床症状、体征和血液学变化，但不会使急变期延迟。

羟基脲，推荐剂量为10～20mg/(kg·d)，根据临床情况作调整，它与白消安(马利兰)疗效相仿，它的作用时间较短，需小剂量维持。因此相对安全，全身性的毒副作用也相对较小。

白消安(马利兰)是一种烷化剂，为非细胞周期特异性药物，常用剂量为0.06～0.1mg/(kg·d)，用药10～14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化，约3个月肝脾完全恢复正常。白消安(马利兰)特点为作用反应出现较晚但持续时间长，因此在白细胞计数跌至(30～40)×109/L时药物剂量应减半，至20×109/L时应停药。停药后2～3周内白细胞计数仍可继续下跌。除骨髓抑制外，白消安(马利兰)尚有肺纤维化、色素沉着、消瘦和低血压等不良反应。

二溴甘露醇，为马利兰无效时的二线药物，每日0.25～0.5g，分次服用，维持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水卫矛醇每日50mg溶于20ml生理盐水中静推，用7天间歇7天为1疗程，视病情重复疗程，直到白细胞降至10×109/L左右。

嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一疗程，间歇7天，2～4疗程后改用维持量，每天5mg，每月连服5天。

靛玉红，用药20-40天白细胞下降，副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等 。

干扰素α：其作用机理未明确。70%病人对干扰素治疗有效，达到血液学水平缓解。15%病人可达到细胞遗传学水平缓解。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射，剂量为IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。

(2)联合化疗:

干扰素α与羟基脲合用时推荐用法如下：先用羟基脲，在白细胞数降至(10～20)×109/L时减停，同时加用干扰素α，干扰素α从小剂量开始，3～7天后增加剂量，在2周内达全量。干扰素α最好在睡前应用，并同时加用退热剂，以避免发热反应。其他的不良反应尚有疲劳、抑郁、失眠等。当白细胞降至2×109/L或血小板低于50×109/L时减量。α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。

马利兰合用6-巯嘌呤(6-MP)，马利兰联合6-硫鸟嘌呤(6-TG)，羟基脲(Hu)联合6-MP或6-TG等。可以较快地奏效，但生存期无显著延长，

3.急变后治疗

对加速期和急变期应按急性白血病给予强烈化疗。化疗同时支持疗法。

4.加速期治疗

多选用羟基脲、6-TG及联合化疗，参照慢性期用法。

预后

目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5～5.5年，35%～40%的病人可生存7～8年。急变后生存期很短，以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm，肝右肋下大于6cm，血小板低于150×109/L或大于500×109/L，外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟(核左移)细胞大于20%。1年龄小于2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显长。　CML急变后预后不良，对治疗常耐药，急变后平均生存期为3个月，急淋变生存期稍长。

1. 完全缓解：白细胞计数<10×109/L;分类正常，无幼稚粒细胞(原始、早、中、晚幼粒细胞)。血小板计数正常不超过450×109/L。

2. 部分缓解：白细胞计数降至治疗前50%以上，至少 < 20*109/L。血白细胞计数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大。

3. 无效： 临床及实验检查未达到上二项标准或恶化。

小儿慢性粒细胞白血病中医治疗

(1)气滞血瘀：治法：疏肝理气，活血化瘀。

方药：膈下逐瘀汤。

【组成】灵脂(炒)、当归、川芎、桃仁(研泥)、丹皮、赤芍、乌药、玄胡索、甘草、香附、 红花、枳壳。

【用法】水煎服。病轻者少服，病重者多服，病去药止。

(2)正虚瘀结：治法，益气养血，活血散瘀。

方药：八珍汤。

【组成】 当归(酒拌)、川芎、白芍药、熟地黄(酒拌)、人参、白术(炒)、茯苓、炙甘草。

【用法】 清水二盅 加生姜三片 大枣二枚 煎至八分 食前服。

(3)热毒炽盛：治法：清热凉血。

方药：犀角地黄汤或清营汤。

【组成】 犀角[水牛角代]、 生地黄、芍药、 牡丹皮。

【用法】 作汤剂，水煎服，水牛角镑片先煎，余药后下。以水九升，煮取三升，分三服。

（以上提供资料及其内容仅供参考，详细需要咨询医生。）