小儿黏多糖贮积症

黏多糖病(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组先天性遗传病，由于溶酶体酶缺陷造成酸性粘多糖不能被降解，使组织中大量粘多糖沉积和尿中粘多糖排泄增加而导致的遗传性溶酶体病。根据所涉及的酶的不同临床分为多种类型，其临床表现也有很大差别。多数有体格发育障碍、智能障碍、角膜浑浊、肝脾肿大等表现。

(一)发病原因

本病征为常染色体隐性或性连锁隐性遗传，与酸性黏多糖代谢紊乱有关，患者体内由于溶酶体α-左旋艾杜糖苷酸酶(α-L-iduronidase)缺乏，而使黏多糖的分解发生障碍，体内各组织细胞内有分解不完全的黏多糖沉积，并自尿中排出，此种异常沉积涉及多种器官和组织，如心，脑，肝，脾等，在心瓣膜，血管，脑膜，角膜，骨膜等组织，可见有黏多糖沉积的Hurler细胞，此为各种临床表现的病理基础。

(二)发病机制

黏多糖为一种复合大分子，主要由糖醛酸和己糖胺构成，分布在结缔组织的基质内，为软骨，角膜，血管壁和皮下组织的重要成分，黏多糖贮积症发病后，软骨，肌膜，肌腱，血管，心脏瓣膜，肌肉，脑膜，网状内皮组织及皮下组织等胶原组织的成纤维细胞均肿胀，其内充以黏多糖颗粒，肝，脾，肾，淋巴结和某些内分泌器官的实质细胞内，亦有类似物质沉积，中枢神经和周围神经之神经节细胞亦肿胀，但充盈的物质主要为神经苷脂，而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。

现已知黏多糖有9种之多，其中3种与黏多糖发病有关，即硫酸皮肤索，硫酸乙酰肝素和硫酸角质素，正常人尿中黏多糖排出量为每天5～15mg，其中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素各约占10%，硫酸角质素仅占少量(0.1mg/kg)，在黏多糖贮积症时，可有1种或2种与代谢障碍有关的黏多糖尿排泄量增加，婴儿和儿童尿中黏多糖排出量较多，但不会高至黏多糖病水平，黏多糖尿也见于其他疾病，如多发性外生骨疣，风湿热，肿瘤，马方综合征，高血压，肝硬化，肾小球肾炎和胶原性疾病等，但其黏多糖成分与本病不同。

多糖链的降解必须在溶酶体中进行，正常溶酶体中含有许多种糖苷酶，硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解，已知有10种溶酶体酶参与其降解过程，其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡糖聚糖链分解障碍，积聚在溶酶体内，尿中排出增加，患儿缺陷酶的活性常仅及正常人的1%～10%。

黏多糖病除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传病，各型黏多糖病的酶缺陷。

黏多糖是结缔组织的主要成分，因此黏多糖代谢异常累及全身器官，患者一般出生时正常，随年龄增大，临床症状逐渐明显，其共同特征是在出生1年左右出现生长落后，除Ⅳ型和Ⅵ型外，患者都伴有智能落后，由于各型病情轻重不一，又有各自的临床特征，在诊断中需鉴别，主要表现为身材矮小和特殊面容，表情淡漠，头大，面部丑陋，眼裂小，眼距宽，鼻梁低平，鼻孔大，唇厚，前额和双颧突出，毛发多而发际低，颈短，大部分有角膜混浊，关节进行性畸变，胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸，膝外翻，爪形手，早期出现肝，脾肿大，耳聋，心脏增大等。

目前对引起黏多糖病的酶缺陷都已鉴定，共分为6型。

1.黏多糖病Ⅰ-H型(Hurler综合征)

本型是最严重的一种类型，常在10岁左右死亡，病因为缺乏α-L-艾杜糖醛酸苷酶，导致硫酸皮肤素和硫酸肝素在体内积聚，全身脏器如角膜，软骨，骨骼，皮肤，心肌内膜，血管结缔组织等均受累，临床有智能低下，面容丑陋，肝脾肿大，骨骼病变，心血管病变，角膜混浊和耳聋，末梢血白细胞，淋巴细胞可见到异染的大小不等，形态不同的深染颗粒，有时呈空泡状，尿排出大量酸性黏多糖(>100mg/d，正常为3～25mg/d)。

本病是常染色体隐性遗传病，α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因已被鉴定，位于染色体4p16.3，有14个外显子，并在其中发现了不少基因突变，临床表型与基因型分析发现，α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因突变导致酶活性严重缺乏者称为黏多糖病Ⅰ-H型，如在编码区70，或402出现终止密码，基因突变导致酶活性中度或轻度下降者，在临床上分类为黏多糖病Ⅰ-S型。

黏多糖病Ⅰ-S型(Scheie综合征)，原先分类为黏多糖病Ⅴ型，属中等度严重类型黏多糖病，遗传类型和致病基因同黏多糖病Ⅰ-H型，智能发育正常，临床症状一般在5岁后出现。

2.黏多糖病Ⅱ型(Hunter综合征)

临床重型与黏多糖Ⅰ-H型相似，在2～6岁起病，有特殊面容和骨骼畸形，但脊椎无鸟嘴样畸形，无角膜混浊，患者智能落后，呈进行性耳聋，可发生充血性心力衰竭，肝脾肿大。

本型为X连锁隐性遗传，病因是艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷，使硫酸皮肤素和硫酸肝素代谢障碍，致病基因已克隆，位于染色体Xq28区，在脆性X综合征区域附近，有9个外显子，基因分析发现较多病人有大片段缺失，其他形式有点突变，小片段缺失或插入，临床表型与基因型较为符合，有严重病变，如在核苷酸1129位上插入22个碱基或有基因缺失者病情较重，基因有点突变者相对属轻型临床表现。

3.黏多糖病Ⅲ型(Sanfilippo综合征)

临床可分为4种亚型，分别由4种不同的酶缺陷所引起，ⅢA型为硫酸酰胺酶缺乏，ⅢB型为α-N-乙酰己糖胺酶缺乏，ⅢC型为α-葡糖胺N-乙酰转移酶缺乏，ⅢD型为N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，上述4种酶都是硫酸肝素降解所需要的酶，因此，当这些酶缺乏时均引起硫酸肝素在体内积聚，同时尿中排出量增加，临床上患儿在1岁内发育尚正常，以后逐渐出现语言，行为障碍，生长发育落后，在儿童期神经系统退行性病变较明显，有肝脾肿大，疝气，面容丑陋，关节强直等。

本病4型均为常染色体隐性遗传性疾病，导致硫酸肝素在体内积聚，ⅢD型的致病基因葡糖胺-6-硫酸酯酶已克隆，位于染色体12q14。

4.黏多糖病Ⅳ型(Morquio综合征)

临床特征与黏多糖病Ⅰ-H型相似，但无智能障碍，有明显的生长障碍，骨骼畸形，X线呈典型的黏多糖病表现，脊椎有鸟嘴样突出改变，椎骨扁平，飘带肋骨，鸡胸等，面容丑陋，鼻矮，口大，牙齿发育不良，角膜混浊，青春发育可正常，随年龄增长出现脊髓压迫症状，晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹。

黏多糖病Ⅳ型有2种亚型，黏多糖病Ⅳ型A为N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，黏多糖病Ⅳ型B为β-半乳糖酶缺乏，使硫酸角质素和硫酸软骨素降解障碍，导致这些物质在细胞与组织中积聚，两亚型的表型相同，都属常染色体隐性遗传性疾病，N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全长cDNA已克隆，基因定位于染色体16q24.3，并在此基因上发现了一些突变位点，β-半乳糖酶基因也已克隆，定位于染色体3q21.33，并找到了突变位点。

5.黏多糖病Ⅵ型(Maroteaux-Lamy综合征)

临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型相似，但无智能落后，尿中排出大量硫酸皮肤素，致病基因为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶，基因定位于染色体5q13-5q14，属常染色体隐性遗传性疾病。

6.黏多糖病Ⅶ型

临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型，但个体轻重程度不一，变异较大，轻者可无智能落后，本型为常染色体隐性遗传性疾病，因β-葡萄糖醛酸酶缺乏，导致4/6硫酸软骨素在体内沉积，基因定位于染色体7q21.11，有12个外显子。

诊断

1.根据临床特征，特殊面容和体征，X线片表现以及尿黏多糖阳性，可以做出诊断。

2.家族史 有黏多糖病人的家族史对早期诊断有帮助。

鉴别诊断

黏多糖病各型的临床诊断根据临床表现，主要是X线多发骨骼发育不良和尿中排出的不同黏多糖，而考虑为本病，确诊必须测有关酶的缺乏，另外本病应与佝偻病，先天性甲状腺功能减低症，黏脂累积病各型，甘露糖累积病，GML神经节苷脂沉积病等鉴别，这些疾病临床表现与黏多糖病有相似之处，但尿中黏多糖排量不增加。

1.多发性硫酸酯酶缺乏病(multiple phospho-esterase deficiency) 可有很轻的黏多糖病的临床表现和X线特征，而智力和神经系统的损伤比Hurler和Hunter病进展更迅速，如异染性脑白质营养不良因肝脾肿大常引起怀疑为黏多糖病，尿中常可测出黏多糖和硫脂类物常阳性。

2.GML神经节苷脂病(GML gangliosidosis) GML神经节苷脂病是指一般的涎酸己糖神经节苷脂病，为脂质沉积病，与黏多糖病的临床表现有相似之处，一般发生于婴儿期病情严重，有智力落后，肌张力减低，肝脾肿大，50%以上有视网膜樱桃红斑点。

3.甘露糖病(mannosidosis) 特点为精神运动发育落后(psychomotor retardation)，还可有Hurler病的面容，肝脾肿大，肌张力低和轻度多发性骨营养不良，但尿中无黏多糖而为含甘露糖的寡糖。

4.岩藻糖病(fucosidosis) 有面容粗糙，肝脾肿大和严重的精神运动落后及多发骨营养不良，组织中沉积和尿中排出的为含果糖的寡糖。

5.门冬酰葡糖胺尿症(aspartylglucosaminuria) 常与Hurler和Hunter综合征相混淆，患儿出生正常，不久出现进行性面容粗糙，鼻梁宽和低平或凹陷，鼻孔向前，厚唇，颈短，肝脾大等，尿排出门冬酰葡糖胺。

6.黏脂病(mucolipidosis) 黏脂病亦应与黏多糖病鉴别，黏脂病Ⅰ型，Ⅱ型的临床表现与Hurler综合征有相似的多发骨营养不良的畸形，而黏脂病的视网膜樱桃红斑更为常见;还有进行性神经退行性病变伴肌阵挛的发作，肌肉萎缩，常有舞蹈性手足徐动性运动和眼球震颤，尿中排出柳酸结合寡糖增多。

7.脊椎骨骺营养不良(spondylo-epiphyseal dysplasia) 常与黏多糖病Ⅳ型相混，但本病尿中黏多糖阴性。

8.Kneist综合征 临床表现与黏多糖病Ⅳ型极为相似，尿中排出硫酸角质素，但本综合征的黏多糖病Ⅳ型缺乏的N-乙酰-半乳糖苷-6-硫酸酶和β-半乳糖苷酶均正常，其病因尚未明确。

小儿黏多糖贮积症西医治疗

黏多糖病是一种慢性、进行性疾病，目前无药物治疗方法，特殊治疗费用昂贵，可做一些对症处理。

1、骨髓移植：以替代黏多糖病各型酶的缺乏。MPSⅠ-H病人经骨髓移植治疗后智力改善，末梢组织的黏多糖消失，角膜清亮，肝脾缩小，尿排黏多糖正常;但是对于已形成的骨骼畸形无改进。如果能早期诊断和进行骨髓移植可能使骨骼的破坏减轻。骨髓移植现已证实，黏多糖病Ⅰ、Ⅵ、Ⅶ型疗效肯定，由于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型常伴有严重的智力低下或骨骼畸形，当出现临床症状之后开展治疗，疗效可能不理想。。对于其他型的黏多糖病的移植在试验中。最近基因工程生产的特异性酶的问世为黏多糖病的治疗带来了希望。目前认为所有类型的黏多糖病均有造血干细胞移植适应症，一般认为两岁前实施疗效较好。基因治疗有待研究。

2、酶替代疗法：简便，风险小，但需终身治疗，费用高，国内尚无药物供应。而且，酶制剂不能到达中枢神经系统，在改善神经系统症状或防止神经系统进一步损伤等方面的作用有限。

预后

随年龄增大而病情加重，出现进行性智能障碍，骨、关节症状加重。多数病儿在儿童期死于肺炎或心脏病，少数类型可存活至成人。

小儿黏多糖贮积症中医治疗

当前疾病暂无相关疗法。

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