小儿遗传性椭圆形红细胞增多症

遗传性椭圆形红细胞增多症(hereditary elliptocytosis，HE)是另一种红细胞膜缺陷溶血性贫血。本症特点是周围血象中可见大量椭圆形成熟红细胞。临床症状轻重不一，最严重者可因胎儿水肿死于宫内。正常人血中也可见到少数椭圆形红细胞，一般不超过15%。本症此种红细胞均在25%以上。根据溶血的程度分3种类型：无溶血(隐匿型)、轻度溶血(溶血代偿型)、溶血明显加速型。

(一)发病原因

引起本病膜缺陷的分子遗传学异常有：膜收缩蛋白α链基因异常(称为αHE突变)，膜收缩蛋白α链低表达等位基因(称为αLE，包括αLELY，其他αLE，α链基因缺如等)，膜收缩蛋白β链基因异常，4.1蛋白异常及血型糖蛋白C和D(D为C的变异型)缺乏，其中主要为膜收缩蛋白结构异常，少数为红细胞膜的4.1蛋白缺乏或带3蛋白与锚蛋白的结合缺陷。

(二)发病机制

膜收缩蛋白基因异常(主要是αHE突变)导致膜收缩蛋白以二聚体代替了正常的四聚体，从而使细胞膜稳定性下降，αLELY等位基因表达产生的α链缺乏与β链结合的能力，但对正常膜收缩蛋白的生成无明显影响;如果同时存在α链基因突变，则可出现明显的椭圆形红细胞改变，这些膜蛋白异常主要通过影响膜骨架水平方向相互作用而使膜稳定性下降， 4.1蛋白功能障碍是由于4.1蛋白基因突变，使蛋白变短，因而功能不全，4.1蛋白的正常功能是加强膜收缩蛋白与肌动蛋白的结合，因此，它的异常可影响膜骨架的稳定性，4.1蛋白缺乏程度与细胞变形性降低和机械脆性增加有关， HE形成椭圆形红细胞的机制尚不完全清楚，正常红细胞在老化过程中也能形成椭圆形细胞，HE的红细胞只有在骨髓释放入血循环后才能形成椭圆形，有核红细胞和网织红细胞形态正常，推测红细胞在经过微循环时受一定剪切力的作用后，膜骨架蛋白发生重新连接，红细胞变成椭圆形，当外力去除后却不能恢复正常，成为永久性的椭圆形细胞。

已证实，上述膜骨架蛋白异常可致红细胞膜骨架蛋白的水平连接缺陷，使膜骨架稳定性减弱，这与椭圆形红细胞的形成密切相关，这种红细胞易在外力作用下破碎，因此病情越重，异形细胞和破碎细胞也愈多，溶血严重程度与膜收缩蛋白二聚体所占比例相关，超过40%～50%者常有严重溶血，需脾切除;而二聚体含量的多少又取决于突变位点，以及膜中变异膜收缩蛋白的含量，膜机械脆性增加与未形成四聚体的二聚体含量增多有关，而红细胞变形性则与变异膜收缩蛋白的量有关，大多数椭圆形细胞在脾脏被破坏，少部分在肝脏和骨髓中破坏。

HE是一种常染色体显性遗传性溶血性疾病。根据临床表现、红细胞形态和家族调查，绝大多数HE可得到明确诊断。其临床表现及血液学改变差异很大。HE的主要诊断依据是红细胞形态，最主要的特点是外周血中椭圆形红细胞超过25%，一般可达60%～90%，棒状细胞可超过10%。有阳性家族史对诊断大有帮助，若无阳性家族史，而外周血中椭圆形红细胞大于50%，一般也可诊断。无家族史而椭圆形红细胞又不够多者需排除其他血液系统性疾病。椭圆形细胞也可见于部分正常人，但其数量很少超过15%，一般少于5%，且棒状细胞罕见。

(一)目前，国内主要根据溶血的程度分3种类型：

1.无溶血(隐匿型)：椭圆形红细胞虽增多，但无溶血表现。

2.轻度溶血(溶血代偿型)：红细胞寿命比正常稍短，网织红细胞轻度增高，结合珠蛋白低于正常，由于造血功能的代偿，多不出现贫血。绝大多数病人属于这一类型。

3.溶血明显加速型：红细胞寿命缩短，网织红细胞明显增多，临床症状与遗传性球形细胞增多症很难鉴别，属于此类型的仅占所有病例的12%左右。严重的可在新生儿期出现高胆红素血症，甚至需要换血治疗。合并感染时可出现骨髓不增生危象，亦有合并胆石症的报道。

(二)由于尚未发现临床表现与分子病变之间有明确相关性，所以目前国际上又根据临床表现，结合实验室检查特点，将本病分为5型，即普通型(轻型)HE、重型HE、遗传性热变性异形红细胞增多症(hereditary pyropoikilocytosis，HPP)、球形细胞性HE和口形细胞性HE 。

诊断

根据临床表现，红细胞形态和家族调查，绝大多数HE可得到明确诊断，HE的主要诊断依据是红细胞形态，HE外周血椭圆形红细胞数量绝大多数均大于25%，一般可达60%～90%，棒状细胞可超过10%，有阳性家族史对诊断大有帮助，若无阳性家族史，而外周血中椭圆形红细胞大于50%，一般也可诊断，无家族史而椭圆形红细胞又不够多者需排除其他血液系统性疾病，椭圆形细胞也可见于部分正常人，但其数量很少超过15%，一般少于5%，且棒状细胞罕见。

鉴别诊断

本病应与珠蛋白生成障碍性贫血，如地中海贫血，缺铁性贫血，巨幼细胞性贫血，骨髓纤维化，骨髓增生异常综合征以及丙酮酸激酶缺乏症等，可伴有少数椭圆形红细胞的疾病相鉴别，上述疾病除椭圆形红细胞外，常有其他特殊的异形细胞和临床征象，这些疾病的椭圆形红细胞的比例一般<50%，但由于少部分HE的椭圆形红细胞比例较低，因此不能据此确诊，鉴别诊断家族史将更为重要。

小儿遗传性椭圆形红细胞增多症西医治疗

(一)治疗

本病的治疗应根据临床症状来决定，原则上无症状或仅有轻度贫血，对患儿生长发育无影响者不需治疗，如有较明显的溶血性贫血应行脾切除治疗，可使血红蛋白和网织红细胞恢复或接近正常，但脾切除后红细胞形态异常变得更为明显，与HS相同，脾切除虽不能改善红细胞的形态，但可纠正溶血及贫血，减轻溶血所引起的一系列并发症，使患儿的生存质量得以提高，由于婴幼儿HE中一部分可自行减轻或缓解，脾切除术应在3岁以后考虑，的确需切脾者最好也在5岁以后进行，如合并胆石症应行胆囊切除;切脾后应补充叶酸，预防感染和免疫抑制等。

(二)预后

一般本病的预后良好，轻症患儿可无症状或仅有轻度贫血，对生长发育无影响，重症，病情迁延者，常发生并发症而影响预后。

小儿遗传性椭圆形红细胞增多症中医治疗

本病病机为本虚标实，虚实夹杂，邪正相争贯穿始终。急性发作以邪实为主，正虚为辅，治宜清热利湿退黄为法;非发作期以正虚为主，邪实为辅，治宜益气养血基础上或健脾利湿，或温补脾肾。

1. 湿热内蕴证

主症：面色苍黄，目黄，小便色如浓茶。

兼症：身重，气短乏力，头晕心悸，或有发热，畏寒，口渴而不思饮，腰背痛，腹部痞块，大便秘结或黏滞不爽，小溲赤涩不利。

舌脉象：舌质红或淡红，苔黄腻，脉濡数。

治法：清热利湿退黄。

处方：茵陈蒿汤加减。

茵陈30g 栀子10g 大黄10g 茯苓15g

郁金10g 白术10g 薏苡仁20g 山药15g

太子参10g 青蒿15g 佩兰15g 竹叶15g

加减：纳少腹胀者加陈皮、佛手、木香等健脾理气之品;少腹胀闷，尿赤者加泽泻、滑石清利下焦湿热;湿重脘胀者加半夏、厚朴;血虚者加黄芪、当归以补气养血。

方药阐述：方中茵陈清热利湿退黄;青蒿、大黄助茵陈清肝利胆泄热;茯苓、薏苡仁利水渗湿，遵仲景“诸病黄家，但利其小便”之诣;佐以太子参、白术、山药益气健脾，脾气得健，水湿得运，湿邪自去;佩兰气味芳香，善于化湿醒脾;竹叶清热除烦，生津利尿;郁金行气活血退黄。全方配伍，共收清热利湿退黄之功效。

中成药治疗：

①清开灵注射液：40ml，日1次，静脉输注。

②茵栀黄注射液：20ml，日1次，静脉输注;或茵栀黄颗粒：6g/次，日3次，口服。

2.脾虚湿困证

主症：面色晦暗，周身乏力，皮肤及目珠轻度黄染。

兼症：食少纳呆，脘腹胀满，心悸气短，四肢困重，下肢浮肿，大便溏薄。

舌脉象：舌质淡胖，边有齿痕，苔白腻，脉濡细。

治法：温阳健脾，利湿生血。

方药：茵陈术附汤合小建中汤加减：

茵陈15g 白术15g 干姜10g 附子10g(先煎)

桂枝10g 白芍15g 茯苓15g 黄芪30g

党参15g 泽泻15g 山药20g 甘草10g

加减：血虚明显者加当归、熟地黄;水肿明显者加猪苓、车前草。

方剂阐述：方中用茵陈利湿退黄;黄芪、党参健脾益气生血;附子、干姜、桂枝温中散寒;茯苓、白术健脾祛湿;白芍、甘草酸甘化阴，配合饴糖补中健脾，诸药合用功能温阳健脾利湿生血。

中成药治疗：

①参苓白术丸：6g，日3次，口服。

②参附注射液：20ml，日1次，静脉输注。

3.气血两虚证

主症：面色萎黄或fD白，头晕乏力。

兼症：皮肤轻度黄染，唇白，心悸气短，神疲懒言，自汗。

舌脉象：舌质淡，舌体胖，边有齿痕，苔薄白或微腻，脉细弱。

治法：益气养血，健脾利湿。

方药：归脾汤加减。

党参15g 茯苓15g 白术15g 炙甘草10g

当归10g 熟地黄20g 远志10g 白芍15g

黄芪30g 茵陈15g 陈皮10g 炒枣仁20g

加减：食少纳呆加砂仁、内金、焦三仙;便溏加扁豆、山药、炒薏苡仁。

方剂阐述：本型多为病程日久，以气血亏虚为本，为正虚邪恋之证，方用党参、黄芪、茯苓、白术、炙甘草健脾益气;当归、熟地黄、白芍养血补血;茵陈清利胆经湿热;陈皮理气健脾燥湿;枣仁、远志养心安神;诸药合用共奏益气养血，健脾利湿之功。

中成药治疗：

①生脉或参麦注射液：50～100ml，日1次，静脉输注。

②人参归脾丸：6g/次，日3次，口服。

③益气补血片：6片/次，日3次，口服。

4.脾肾两虚证

主症：面色萎黄或苍白，乏力，腰酸腿软，自汗，畏寒怕冷。

兼症：头晕耳鸣，心悸气短，食少便溏，夜尿频数，或伴皮肤轻度黄染。

舌脉象：舌质淡胖有齿痕，苔白，脉沉细弱。

治法：健脾益肾，利湿退黄。

方药：右归丸合黄芪建中汤加减。

党参15g 黄芪30g 补骨脂15g 怀山药30g

女贞子15g 旱莲草10g 当归10g 生熟地各20g

杜仲10g 菟丝子10g 山萸肉15g 枸杞10g

制附子10g先煎 白术15g 茯苓15g 茵陈15g

加减：阳虚甚者加淫羊藿、巴戟天以温肾助阳;黄疸明显者加龙胆草、虎杖、泽泻等;阴阳两虚者加地骨皮、青蒿。

方剂阐述：方中黄芪、党参益气健脾补中;辅以白术、茯苓健脾渗湿;附子、菟丝子温肾阳;辅以补骨脂、杜仲补肝肾，强筋骨;二地滋肾填精生血;枸杞、山萸肉滋补肝肾;当归补血活血;茵陈清热退黄，合附子、白术成茵陈术附汤，亦可治脾阳不足之寒湿。诸药合用，达到补益脾肾，利湿退黄之功效。本证类型多为黄疸病日久，病及脾肾，脾肾双亏，气血亦不足，且有湿热余邪留恋，属正虚邪衰之证。因此补脾肾、益气血，佐以清热利湿退黄为其治法。

中成药治疗：

①金匮肾气丸：6g/次，日3次，口服。