新生儿Rh血型不合溶血病

新生儿RH血型不合溶血病，又叫新生儿母婴血型不合溶血症，是指由血型抗体所致的免疫性溶血性贫血，它是由母婴血型不合所致，是新生儿高胆红素血症中最常见的病因之一，且发病早、进展迅速，严重者可致核黄疸。由血型抗原所致的新生儿高胆红素血症，往往多见于几种抗原性强的血型，如RH血型。

Rh血型不合溶血病是新生儿溶血病期间对自己缺乏的胎儿红细胞抗原所产生的抗体，经胎盘传入胎儿体内所产生的溶血性贫血。人类红细胞血型系统有26个，其中Rh血型不合引起的溶血较常见，且溶血的程度较重。Rh血型抗原来源于第1对染色体上3对紧密连锁的等位基因，共有6个抗原，即C、c、D、d、E、e，其中D抗原最早被发现且抗原性最强，故凡具有D抗原时，称为Rh阳性。至今尚未鉴定出d抗原的存在，仅为理论上的推测，故以d表示D的缺乏。DD和dD为Rh阳性，dd则表示Rh阴性。

尽管胎盘作为屏障可阻止胎血进入母体血循环，但仍可发生少量的渗透(经胎盘失血)。一旦胎儿红细胞抗原与母亲不合，使母亲产生相应的血型抗体，经胎盘输入胎儿体内，作用于胎儿红细胞，就可能产生新生儿溶血病。

应用酸溶解技术可测出在妊娠3 个月时，约有1/15 孕妇血循环中出现胎儿红细胞。在正常妊娠期间，胎血进入母体循环的量很少，一般0.2ml 的胎血进入母体血循环，从而可刺激母亲产生抗体。大量的经胎盘失血还可见于自动或人工流产、宫外孕、剖宫产、妊娠高血压综合征、前置胎盘、胎盘早剥等，以上均易造成母体对胎儿红细胞致敏。对ABO 血型不合的双亲，其子代Rh 溶血病的发生率低，原因是主要血型抗原不配合，使胎儿血在母体内很快被抗A 或抗B 凝集素所破坏，从而减低Rh 抗原的致敏作用，减少了Rh 溶血发生的机会。

病理生理

胆红素的排泄主要靠与葡萄糖醛酸酶结合的形式。新生儿特别是早产儿葡萄糖醛酸转移酶缺乏，产生葡萄糖醛酸胆红素减少，加之YZ2 种转运蛋白缺乏，使胆红素从肝细胞转运至胆管系统发生障碍，这都是构成血胆红素增高的原因。

Rh血型不合时，进入母体的胎儿红细胞先被巨噬细胞所吞噬，在巨噬细胞调理和抗原提呈作用下，需经相当的时间才能释放出足够量的Rh 抗原，再刺激相应的淋巴细胞产生抗Rh 抗体。这种继发的免疫反应发展缓慢，需时2～6 个月。母亲首次产生的抗DIgM 因含量低，存在时间短，不能通过胎盘，并不构成对胎儿的威胁。只有当原发反应后再次怀孕，可很快发生次发免疫产生IgG 抗体，通过胎盘导致胎儿红细胞破坏而溶血。在IgG 的4 种亚型中，以IgG1 和IgG3 的抗D 抗体最多见，如二者同时存在则往往溶血严重。

Rh溶血病发生在第1 胎一般只见于孕母以前曾接受过血型不合的输血或孕母的母亲Rh 阳性，使孕母在胎儿时产生过抗Rh 阳性抗体的初发反应，当自己怀孕Rh 阳性胎儿时，可很快出现次发免疫反应而导致胎儿溶血，即所谓Taylor 提出的“外祖母学说”。

Rh血型不合溶血病主要见于胎儿Rh 阳性和母亲Rh 阴性时，但母亲为Rh 阳性时亦可发生。如母亲为ee、cc，而胎儿为E 或C 时，母亲可产生抗E 或抗C抗体。我国汉族人群中，RhCCDeeCcDee 约占半数，且RhE 的抗原性仅次于D，故上海报道母亲Rh 阳性的Rh 溶血病占整个Rh 溶血病的1/3 以上。北京儿童医院1974～1994 年，20 年间共收治Rh 溶血病71 例，占新生儿溶血病的4.6%，其中母亲为Rh 阳性的溶血病占1/4。

所有临床表现均取决于胎儿红细胞破坏的速度和红细胞生成的代偿程度。轻者只有少量的溶血，重者可表现胎儿水肿综合征导致宫内死亡。通常贫血越重则临床表现越重，进而由高胆红素血症引起的脑损伤的危险性也越大。

1.黄疸：新生儿即使有溶血性疾病，在出生时也无黄疸，一旦新生儿在出生第1 天出现黄疸，必须考虑有新生儿溶血病的可能，应立即做血清学检查以求确诊。Rh 溶血病的黄疸出现早，程度较重。

2.免疫性溶血和贫血：苯巴比妥可增加葡萄糖醛酸转移酶活性并增加胆红素结合蛋白的含量。孕母在产前或新生儿应用苯巴比妥可增加胆红素的清除速度，降低血胆红素含量。

患者均有免疫性溶血。贫血的程度取决于溶血过程与骨髓生成红细胞平衡的结果。出生时，多数新生儿仅有轻度贫血，肝脾可轻度肿大。如贫血加重，肝脾增大渐明显。重度贫血时可发生充血性心力衰竭、水肿、腹水和胸腔积液，构成胎儿水肿综合征，大多数在生后数小时死亡，重者在宫内死亡。

诊断

根据临床表现、实验室检查即可确诊。

鉴别诊断

1.胎儿水肿：应与非免疫性胎儿水肿相鉴别，特别是α-地中海贫血，Hb Barts胎儿水肿综合征，其他还应考虑先天性肾病，胎-母输血，宫内感染，先天性畸形等因素，这些都能通过临床检验血清学检查等予以鉴别。

2.黄疸：生理性黄疸出现晚，进展慢，程度轻，无贫血和肝脾肿大，外周血中少见有核红细胞，败血症有中毒症状，体温不稳，血培养阳性有助鉴别，其他如G-6-PD缺乏症等先天性溶血性疾病也应予以鉴别。

3.贫血：主要与各种原因引起的失血性贫血相鉴别，如胎-母输血，胎-胎输血，颅内出血和内脏破裂等。

新生儿Rh血型不合溶血病西医治疗　

1.产前治疗：根据母亲过去有无输血史，前次妊娠史，父亲的血型及母亲在妊娠16、28周抗体滴度以及羊膜囊穿刺羊水胆红素含量，确定胎儿在宫内受累程度，轻者最好等到38周引产;如有胎儿水肿或死亡危险，33周前可给宫内输血，至33～34周，羊水卵磷脂/鞘磷脂比率>1.5时引产，33周以后则可早期引产。　　

2.产后治疗　　

(1)光照疗法：对确定为Rh溶血病者，一旦出现黄疸(未结合胆红素增高)立即进行光疗，但不能替代换血疗法。　　

①光疗方法：　　

A毯式光纤黄疸治疗仪：近年来国内外均已开始用。适用于母婴同室母乳喂养的早期新生儿或家庭治疗。光垫直接贴于婴儿的胸部或背部，其外包裹衣被，不妨碍喂奶、输液和护理。虽然光垫直接与皮肤接触，但几乎不产生热，也不直接照射脸部。

设备：治疗仪包括一个主机(体积24cm×10cm×21cm，移动方便，可置于婴儿床外)和一个光垫(由一条1.2米长的纤维光缆连接)组成。　　

优点：副作用很小。　　

缺点：是照射面积较小。　　

B.双光治疗：适用于胆红素已达高胆红素血症的诊断标准治疗用。　　

设备：蓝光箱治疗，箱内上下均有6只荧光管，排列同上。　　

操作：上方距患儿35cm，便于对患儿进行护理和操作，下方距患儿25cm，患儿睡在箱中央有机玻璃板上。因上下方均可受到光照射，而且下方距离缩短。　　

优点：照射到皮肤的强度明显增加，疗效优于单光治疗。　　

C.单面光疗法(简称单光)：适用于预防性治疗。　　

设备：用20W或40W蓝色或绿色荧光灯6～8只，呈弧形排列于上方。　　

操作：灯管间距约2.5cm，灯管距患儿正面皮肤35cm左右，患儿裸体睡于中央，每隔2～4h翻身1次，周围环境维持在30℃左右。　　

②光疗照射时间：分连续照射和间歇照射两种。歇照射方法各异，有的照6～12h停2～4h，有的照8h停16h，有的照射12h停12h。疗程一般2～3天，发病早，程度重，病因未消除者需适当延长。胆红素降至220.5µmol/L以下可以停止光疗。

近年来有的资料报道间歇照射效果与连续照射效果并无差别，认为也可用于治疗，并可减少副作用，尚未取得一致看法。　　

③光疗注意事项：　　

A.光疗时不显性失水增加，所以要及时补水分，每天液体入量应增加15%～20%，并应监测尿量。　　

B.应详密切观察全身情况、呕吐、发绀、皮疹及大便性状。细记录箱温、体温、呼吸、脉搏、进食量、大小便次数。做好数据整理。　　

C.因光疗时通过体表接受光的照射而使体表组织间隙中的胆红素得到光分解，从而降低胆红素，所以必须充分暴露小儿皮肤，使之有较大接触面积。　　

应付对策：用黑布遮住双眼，防止损伤视网膜。用尿布遮盖生殖器，防止损伤生殖器功能。

遮盖面积勿过大，否则影响疗效。　

D.因患儿需裸体，夏季防止过热，冬季注意保暖。光疗箱的温度要求30℃左右，湿度50%;箱内应有降温及保暖设备，每2～4小时测体温及箱温1次，以便随时调整。　　

E.蓝色荧光管照射强度比白色荧光管衰减快，20W比40W衰减更快，使用2000h减弱45%，因此每次照射后应做记录，超过2000h应更换新管，以免影响疗效。也可用蓝光辐照计测功率<200µW/cm2 时必须换管。　　

F.光疗的作用部位在皮肤的浅层组织，光疗可降低皮肤黄疸的可见度，不代表血胆红素相应下降程度，需每12～24小时监测血胆红素1次。　　

G.光疗哭闹不安者，可给予苯巴比妥，防止皮肤擦伤。　　

④光疗副作用：目前认为光疗相当安全，虽有副作用，但一般并无危险。　　

A.核黄素缺乏与溶血：光疗超过24h，可以造成机体内核黄素缺乏。核黄素吸收高峰在450nm，这正是蓝光对胆红素起作用的最大光谱。因此胆红素与核黄素同时分解，造成核黄素缺乏。由于核黄素水平降低，影响了黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的合成，导致红细胞谷胱甘肽还原酶(GR)活性降低(GR是以FAD为辅酶的黄素蛋白酶)，可使溶血加重。已有报道证实，光疗使红细胞GR活性下降，溶血加剧。　　

应付对策：光疗同时和光疗后短期补充维生素B2(核黄素)可防止继发于红细胞GR活性降低所致的溶血。剂量为光疗时维生素B2(核黄素)5mg，3次/d，口服，直到光疗结束，改为1次/d，连服3天。　　

B.青铜症：当血清结合胆红素高于68.4µmol/L(4mg/dl)且血清ALT、碱性磷酸酶升高时，光疗后可使皮肤呈青铜色，应停止光疗。当光疗停止后，青铜症可以逐渐消退，但时间较长。　　

青铜症原因：可能是由于胆汁淤积，照光后阻止了胆管对胆红素光氧化产物的排泄。光疗并不损害肝功能，青铜症在光疗前就有肝功能障碍。　　

C.贫血：母婴血型不合溶血症照光后可能继续有贫血现象，是因抗体的继续存在。亦有报道，光疗可使G-6-PD缺陷患儿贫血加重，这可能是光疗时核黄素被氧化，使红细胞内核黄素水平降低，从而使辅酶Ⅱ的产生受抑制，导致G-6-PD及谷胱甘肽还原酶活性减低加重溶血。　　

D.腹泻：亦为常见，大便稀薄呈绿色，每天4～5次，稀便可使体液减少，应注意适量补充水分。最早于光疗3～4h即可出现。但光疗结束后不久即停止，其主要原因是光疗分解产物经肠道排出时刺激肠壁引起。　　

E.皮疹：有时会出现斑点皮疹，有时为瘀点，绿光光疗时皮肤瘀点较蓝光少见。可持续到光疗结束，这在血清胆红素高的情况下经常见到，常分布于面部、躯干和下肢，消退后不留痕迹，原因不明。　　

F.发热或者低温：为最常见现象之一，这是由于荧光灯的热能所致。体温常达38～39℃，亦有在39℃以上者。天热更易产生此种现象，解决方法是：在设计光疗装置时应考虑到光疗装置的通风问题。　　

相反在冬季或有些低出生体重儿，光疗时由于保暖不够，可引起体温偏低。　　

G.低血钙：光疗中可引起低血钙的发生，但一般并无临床症状;值得注意的是低钙严重者可以引起呼吸暂停、抽搐、青紫甚至危及生命。发生机制尚未明确。　　

应付对策：只要使用钙剂或者停止光疗，低钙一般可以得到恢复。　　

H.其他：有人证明光疗可使红细胞膜引起光敏感氧化性损伤，从而使溶血加重。有人研究认为，光疗后部分患儿外周血淋巴细胞姐妹染色单体交换(SCE)率增高，说明已有DNA损伤。其意义尚待进一步探讨。Rh溶血病时，因光疗不能阻止溶血，一旦胆红素达换血指征时，必须立即换血。　　

药物疗法

药物疗法起效慢，效果差，只能作为辅助治疗。　　

①高结合胆红素血症：新生儿溶血病光疗后有血清结合胆红素增高可用牛磺胆酸钠，50mg/次，1～3次/d，口服。　

②酶诱导剂：尼可刹米100mg/(kg?d)，分3次口服;苯巴比妥5mg/(kg/d)，分2～3次口服。　　

③胆红素吸附剂：光疗时应用，疗效佳。10%药用炭(活性炭)，每次喂奶前服5ml。琼脂每次125～250mg，每4小时1次口服。　　

④减少游离未结合胆红素：人血白蛋白1.0g/kg加入血浆每次25ml或10%葡萄糖滴注，1次/d。　　

⑤肾上腺皮质激素：能阻止抗原抗体反应，减少溶血，感染者慎用;用泼尼松(强的松)1～2mg/(kg/d)口服或地塞米松0.5～1.0mg/(kg/d)静注。　　

⑥减少胆红素产生：锡-原卟啉尚在试验阶段。　　

(2)换血疗法：新生儿Rh血型不合溶血病的症状较ABO溶血病严重许多，一旦溶血必须治疗，新生儿换血是非常重要的一种治疗手段。换血可移去致敏红细胞，纠正贫血，移去体内过高的间接胆红素，使降至安全水平，避免核黄疸发生。换血效果比光疗、药物好，但花费人力物力大，并有一定危险性，应严格掌握指征。　　

是否换血要据患儿病情 尽管换血疗法可有效治疗新生儿溶血病，但是否换血仍要根据患儿实际情况，因为Rh新生儿溶血病临床症状轻重差异很大，与母亲产生抗-D的数量、亚类、胎儿红细胞被致敏数量、巨细胞吞噬能力、新生儿代偿能力等多种因素相关。　　

患儿病情重时需尽快换血 新生儿Rh溶血病是一种新生儿期间特有的疾病，及时确诊并得到妥善处理很重要。　　

在孕妇怀孕期间需要连续监测，包括抗体浓度、胎儿情况，有时需要特殊手段，如血浆置换术和胎儿宫内输血术，有的甚至需要提前终止妊娠。治疗此病医院的输血科不仅要能准确进行溶血3项检查，还要有能提供安全稀有血型的献血员。如果患儿病情较重，则需要尽快换血治疗。其目的是预防核黄疸后遗症的发生，降低血清胆红素浓度，去除已经被抗体致敏的红细胞，减少婴儿体内的不相容的抗体。一般认为，婴儿出生后的最初几小时，脐血的血红蛋白<120g/L、胆红素>30μmol/L时应该换血。　　溶血诊断明确要立即治疗 溶血诊断明确，要立即进入实质性治疗。只要不发生核黄疸，患儿预后一般良好。治疗包括4个方面：　　

1.换血疗法目的是换出抗体和结合了抗体的红细胞，减轻溶血，降低胆红素浓度，纠正贫血。　　

2.阻断疗法Rh溶血病患者静脉滴注丙种球蛋白，可以抑制溶血过程，减少胆红素生成，减少交换输血。　　

3.光照疗法采用蓝光照射，将导致黄疸的物质胆红素变成一种可溶于水的异构体，然后通过粪便和尿内排出，从而减轻黄疸的程度。　　

4.纠正贫血患儿早期的重度贫血，通过换血可以得到部分纠正;晚期的贫血可以用促红细胞生成素治疗，可减少输血。　　

(3)大剂量人血丙种球蛋白(IVIG)疗法：近年来国内外学者提出在光疗、人血白蛋白输注基础上给予IVIG治疗;其机制是：大剂量IVIG可以封闭网状内皮系统的FC受体，抑制溶血，减少红细胞破坏，从而达到降低胆红素作用。　　

用药：首次1g/kg，以后每次400mg/kg，1次/d，共2～4次，可替代换血疗法。

预后　　

预后与母亲抗体量的多少，抗体与胎儿红细胞结合程度和胎儿代偿造血能力有关。产前34周后母亲的Coombs反应滴度达1∶32时，胎儿即为重度受累;羊水检查，采用分光光度计测光密度(OD)对胎儿受累情况更具参考价值，OD结果在区3亦

为严重溶血;出生时有严重水肿，明显贫血，重症高胆红素血症，明显肝脾肿大，或出现心力衰竭等并发症者病死率高。如能早期得到诊断，在产前即得积极治疗，尤其是治疗方法的提高，已使病死率大大下降。

新生儿Rh血型不合溶血病西医治疗

当前疾病暂无相关疗法。