Graves病

毒性弥漫性甲状腺肿是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症群，弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病，由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病，甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼可以单独存在而不伴有高代谢症。

本病已肯定系一自身免疫疾病，但其发病机理尚未完全阐明，其特征之一是在血清中存在具有能与甲状腺组织起反应或刺激作用的自身抗体，这一抗体能刺激啮齿类动物的甲状腺，提高其功能并引起组织的增生，但它的作用慢而持久，因而最初取名为长效甲状腺刺激吻（LATS），以后由于采用不同测定方法，可有别的名称如人甲状腺刺激激素（HTS），LATS保护物（LATSP），TSH置换活性物（TDA），甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）或甲状腺刺激抗体（TSAb），可统称为TSH受体抗体（TSAb），为本病淋巴细胞分泌的IgG，其对应的抗原为TSH受体或邻近甲状腺细胞浆膜面的部分，当TSI与甲状腺细胞结合时，TSH受体被激活，以致甲状腺的功能受到刺激，引起甲亢和甲状腺肿，其作用与TSH作用酷似，现认为自身抗体的产生主要与基础缺陷相关的抑制性T淋巴细胞（Ts）功能降低有关，Ts功能缺陷导致辅助T细胞不适当致敏，并在白介素1和白介素2作用的参与下使B细胞产生抗自身甲状腺抗体，此外，本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应，甲状腺和球后组织均有明显的淋巴细胞浸润，说明还有细胞介导免疫参与。
单独免疫监护缺陷，尚不能解释某些特特异免疫病变，还需联系到基因型瀑布(idiotype cascade)机理，免疫球蛋白分子中重链和轻链的可变区具有抗原决定簇，根据该区中氨基酸的序列决定抗体的特异性，不同特异性的可变具有不同的抗原决定簇或基因型决定簇，例如家兔以单克隆人骨髓瘤蛋白免疫，所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可变区中结构发生特异结合，这些结构称为基因型，将基因型抗独特型(idiotype/antiidiotype)原理扩大应用，可解释Graves病和重症肌无力等疾病时受体抗体的形成，如在重症肌无力，配体（乙酰胆碱）能和细胞表面受体及其相应抗体（抗-乙酰胆碱，即基因型）相结合，因而受体和抗体具有相同的可与配体结合的结构，同理，Farid等以抗人TSH抗体免疫家兔可获得抗-基因型抗体，后者在甲状腺培养细胞中，既能和TSH受体结合，也能刺激cAMP的合成，故其行为犹如Graves病中的LATS或TSAb。
Graves病中的自身抗TSH受体抗体(TRAb)是一组多克隆的抗体，作用在TSH受体的不同结合点，TRAb可分为兴奋型和封闭型，兴奋型中有一类与THS受体结合后，促进甲状腺素合成和释放入血，甲状腺细胞也受刺激增生，称为TSAb，为Graves病中主要的自身抗体，另一类与TSH受体结合后，仅促进甲状腺细胞肿大，但不引起激素的合成和释放，称为甲状腺细胞肿大，但不引起激素的合成和释放，称为甲状腺生长免疫球蛋白（TGI），封闭型自身抗体与TSH受全结合后，阻断和抑制甲状腺功能，称甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)和甲状腺生长封闭抗体(TGRAb)，少数Graves病患者虽有明显的高代谢症，但甲状腺肿大甚轻微，可能由于体内兴奋性抗体中，TRAb占优势所致。
自身免疫监护缺陷受遗传基因控制，本病发生有明显的家属聚集现象，在同卵双于儿患甲亢的一致性有50%，本病发生与某些组织相容性复体（MHC）有关，如DR4抗原或HLA-B8，B46等，精神因素，如精神创伤，盛怒为为重要的诱发因素，可导致Ts细胞群的失代偿，也可促进细胞毒性的产生。
 

典型病例的诊断一般并不困难，轻症患者，或年老和儿童病例的临床表现少而不典型，诊断常须借助实验室检查。
具有诊断意义的临床表现 特别注意怕热，多汗，激动，纳亢伴消瘦，静息时心率过速，特殊眼征，甲状腺肿大等，如在甲状腺上发现血管杂音，震颤，则更具有诊断意义。
 

诊断
根据病史、临床症状和实验室检查资料可以诊断。
鉴别诊断
鉴别诊断时须考虑：①单纯性甲状腺肿，除甲状腺肿大外，并无上述症状和体征，虽然有时131I摄取率增高，T3抑制试验大多显示可抑制性，血清T3，rT3均正常，②神经官能症，③自主性高功能性甲状腺结节，扫描时放射性集中于结节处：经TSH刺激后重复扫描，可见结节放射性增高，④其他，结核病和风湿病常有低热，多汗心动过速等，以腹泻为主要表现者常易被误诊为慢性结肠炎，老年甲亢的表现多不典型，常有淡漠，厌食，明显消瘦，容易被误诊为癌症，单侧浸润性突眼症需与眶内和颅低肿瘤鉴别，甲亢伴有肌病者，需与家族性周期麻痹和重症肌无力鉴别。

Graves病西医治疗
本病病因不明，故尚无病因治疗目前主要控制高代谢症群，促进免疫监护的正常化。
一般治疗
减除精神紧张等对本病不利的因素，治疗初期，予以适当休息和各种支持疗法，补充足够热卡和营养物质如糖，蛋白质和各种维生素等，以纠正本病引起的消耗。
功能亢进治疗
控制甲亢症群的基本方法为：①抗甲状腺药物；②放射性同位素碘；③手术，三者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全，应用最广，中医中药对轻症患者也有一定效果：碘剂仅用于危象和手术治疗前准备：β-受体阻滞剂主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗要本病，现将主要甲亢治疗方法分述于后。
（一）抗甲状腺药物治疗：本组药物有多种，以硫脲类为主，其中最常用者有丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil PTU），甲巯咪唑（methimazol 他巴唑tapazol）和甲亢平(carbimazole），其他如硫氰酸盐或过氯酸钾，因效果不及硫脲类，且可引起肾病和再生障碍性贫血，故不用于治疗，锂（lithiun）化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用，但可导致肾性尿崩症，精神抑制等严重反应而不常使用，本章主要叙述硫脲类药物的应用，其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘，从而妨碍甲状腺激素的合成，丙基硫氧嘧啶尚有阻滞T4转变为T3以及改善免疫监护功能，但对已合成的激素并无作用，故用药后需经数日方始见效。
1.抗甲状腺药物的适应证：适用于①症状较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；②20岁以下青少年及儿童，老年患者；③妊娠妇女；④甲状腺次全切除后复发，又不适于放射性131碘治疗者；⑤手术治疗前准备；⑥辅助放射性131碘治疗。
抗甲状腺药物不宜于周围血白细胞持续低于3.000/mm3，或对该药物有过敏反应的患者。
2.剂量及疗程：本病的疗程有明显的个体差异，近年来有人报道采用单剂短程治疗（平均仅3～5个月）而取得和长程治疗相似的效果，但长程疗法（2年或以上）的效果优于短程，长程疗法应用抗甲状腺药物可恢复抑制性T淋巴细胞功能，减少TSAb产生，而短程疗法复发率较高，用药期间大致可分三个阶段。
⑴初治阶段：丙基硫氧嘧啶或甲巯咪唑每月用量相应为300～400mg或30～40mg，病情较重者用量更大，3次分服，每8小时服药一次，用药2～3周后，临床表现如无改善应增大剂量，但一般不超过每日60mg，初治阶段约需1～3个月，平均每日可降低BMR约1%，服药3个月如症状仍明显，应检查有无干扰因素，如不规则服药，服用碘刘，精神或感染等应激。
⑵减药阶段：当症状显著减轻，体重增加，心率下降至每分钟80～90次，T3或T4接近正常时，可根据病情每2～3周递减药量一次，每次减少5mg，在减药过程中，应定期随访临床表现，基础心率，体重，白细胞以及T4和必要时测TSH，递减剂量不宜过快，尽量保持甲状腺功能正常和稳定性，逐步过渡至维持阶段，一般约需2～3个月。
⑶维持阶段：每日用量为5～10mg，在停药前可再减至2.5～5.0mg，为期约1～1.5年，在不稳定而不愿采用其他方案者，维持阶段可延至2～3年或更长。
在整个疗程中，务求避免间断服药，在任何阶段中，如有感染或精神因素等应激，宜随时酌增药量，待稳定后再进行递减，经过上述治疗，本病患者约有50%可获痊愈。
3.药物反应：各种抗甲状腺药物的毒性反应种类和发生率基本相似，主要反应有：
⑴白细胞减少：严重时出现粒细胞缺乏症，以甲基硫氧嘧啶最多，丙基硫氧嘧啶最小，常见于开始服药2～3个月内，但也可见于全程中的任何时间，故在初治疗阶段中应每1～2周随访白细胞总数和分类，减药和维持阶段中可每2～4周测一次，白细胞低于4000/mm3时应注意观察，回升后可密切观察下改用另一种抗甲状腺药物，也可暂不停药但短期加强的松10mg，一日3次，突发的粒细胞缺乏症主要是对药物的过敏反应，常有咽痛，发热，乏力，关节酸痛等表现，应予以紧急处理，故在服药期间，一旦出现上述症状，应立即随访白细胞总数和分类，此外，部分患者于服药前已有白细胞减少（低于4 000/mm3），可在严密观察下试用抗甲状腺药物，有时白细胞反见上升。
⑵药疹：多为轻型，极少出现严重的剥脱性皮炎，一般药疹可给予抗组织胺药物，或改用其他抗甲状腺药物，出现剥脱性皮炎趋势时，应立即停药并应用肾上腺皮质激素等。
⑶其他：部分患者于服用抗甲状腺药物后，可出现血清谷丙转氨酶增高，一般可加用保肝药物，并在严密观察下继续用药，或改用另一种抗甲状腺药物，如出现黄疸，应倍回注意，此外尚可出现头痛，眩晕，关节痛和胃肠道症状。
（二）辅助药物治疗：抗甲状腺药并不能迅速控制患者的多种症状，尤其是交感神经兴奋性增高表现，故在抗甲状腺药物治疗的头1～2个月内可联合使用β-阻滞剂普萘洛尔（心得安）10～20mg，一日3次，可以改善心悸，心动过速，精神紧张，震颤，多汗等，普萘洛尔尚可抑制于甲亢危象和紧急甲状腺手术或放射性131碘治疗前的快速准备，且对急慢性甲亢肌病也有一定效果，但对有支气管哮喘，房室传导阻滞，心力衰竭和分娩时禁用，对胰岛素依赖性糖尿病也应慎用。
在减药期开始时可加服小剂量甲状腺干制剂片，每日0.03～0.06g或甲状腺素50～100μg，以稳定下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系，避免甲状腺肿和突眼加重，也有报道认为甲状腺激素治疗，与抗甲状腺药物联用或停抗甲状腺药物后继续单独用，可降低甲状腺自身抗体和减少甲亢复发率。
碘化物对甲状腺激素合成有抑制作用（WolffChaikoff效应），参见生理节，但正常人和甲亢患者于用碘后不久即因甲状腺对碘化物的主动转移减弱而对磺的抑制作用出现脱逸现象，数周后临床上也就失效，由于碘化物尚能抑制甲状腺释放甲状腺激素，使甲状腺内激素的贮存量增多，如再使用抗甲状腺药物时，就会明显延长疗程，增加药量，降低缓解率至50%，因而抗甲状腺药物的应用须先于碘化物，长期使用碘剂尚可引起甲状腺功能减退或亢进，因此目前仅用于抢救甲亢危象或甲亢手术治疗前的准备，用于放射性131碘治疗后以减少副作用。
剂量确定后于空腹一次口服，这是目前国内大多数单位所采用的，也有人主张小量分次给药，认为可减轻治疗反应，观察个体敏感性，以便调整剂量，但此法疗程长，使病人的甲亢状态较长期不易控制，只有在病情严重或一次总剂量过大（超过740MBq〔20mCi〕时）考虑用此法，先给总剂量2/3，观察1.5～2个月，再决定是滞给予第二次治疗（余下1/3的量，）
Graves病中医治疗
当前疾病暂无相关疗法。