结节性多动脉炎

结节性多动脉炎又称多动脉炎，或结节性动脉周围炎，是一种累及中、小动脉的坏死性血管炎性疾病，结节性多动脉炎可累及人体的任何器官，但以皮肤、关节，外周神经、胃肠道和肾脏受累最为常见。病变的严重程度个体间差异很大，结节性多动脉炎还可以合并于其他疾病如类风湿性关节炎，干燥综合征等，根据受累血管大小，分为经典型结节性多动脉炎与微型多发性动脉炎，前者侵犯中等动脉及其分支处，后者累及小动脉及小静脉，特点是中小动脉坏死性、非肉芽肿性血管炎，这是因为血管损伤并非仅累及动脉壁外层，而是可能同时累及动脉壁各层引起坏死性动脉炎，最后导致多发性动脉瘤，血栓形成或梗死。

病毒感染(30%): 有一部分结节性多动脉炎(约占1/3)的发生与乙型肝炎病毒感染有关，随着乙肝疫苗的应用，与乙肝感染相关的结节性多动脉炎患者在逐渐减少，引起结节性多动脉炎的其他原因可能有人免疫缺陷病毒感染，巨细胞病毒感染，副病毒B19等，但目前都无直接的证据证明这些因素可引起结节性多动脉炎，实验动物的血管壁对各种抗原致敏发生内皮下玻璃样坏死，其机理是免疫复合物(IC)在血管壁沉积，它激活补体引起炎症，激活补体成分吸引多形核白细胞在吞噬沉积的免疫复合物同时释放溶酶体酶损伤动脉壁，IC动脉炎的发生发展与IC的持续存在，大小及遗传素质有关，病毒在血管内膜中生长，局灶化也可引起动脉炎，如巨细胞病毒和风疹病毒，本病亦可为药物引起的高血压和单侧肾切除的高血压所引起。
血管损伤(25%): 1.结节性多动脉炎的血管损伤的机制目前也并不十分清楚，部分与乙肝病毒感染相关的结节性多动脉炎，乙肝病毒抗原诱导的免疫复合物能激活补体，诱导和活化中性粒细胞引起局部的血管炎症损伤。
(1)细胞因子在结节性多动脉炎的发病机制中起重要作用，结节性多动脉炎患者外周血清中α-干扰素，白细胞介素-2，α-肿瘤坏死因子，白细胞介素-1等的水平均明显升高，它们能诱导黏附分子(LFA-1，ICAM-1和ELAM-1)的表达，从而使中性粒细胞易与血管内皮细胞接触，以及诱导血管内皮细胞的损伤，另外，结节性多动脉炎患者血清中常可检测到抗血管内皮细胞抗体，抗内皮细胞抗体可直接作用于血管内皮细胞表面，通过抗体依赖的细胞毒的作用介导血管内皮的损伤。
(2)免疫组化研究发现结节性多动脉炎患者炎症部位有大量的巨噬细胞和T淋巴细胞(主要为CD4 )浸润，这些T细胞表达大量的淋巴细胞活化标记，如IL-2，HLA-DR抗原等，提示T细胞介导的免疫机制在结节性多动脉炎的发病过程中起一定作用。
无论是细胞因子，抗内皮细胞抗体还是T细胞介导的免疫机制都不是结节性多动脉炎所特有的，也见于其他系统性血管炎如韦格纳肉芽肿，Churg-Strauss综合征等。
坏死性损伤(25%): (1)结节性多动脉炎的病理一般表现为中，小肌动脉的局灶性的血管全层的坏死性炎性损伤，很少累及微小动脉和小静脉，病变好发于血管分叉处，机体的任何部位的动脉均可受累，但通常很少累及肺及脾脏动脉，急性期血管炎症损伤的特点主要表现为纤维素样坏死和多种细胞的浸润，浸润细胞主要为多形核白细胞，淋巴细胞及嗜酸性粒细胞，正常血管壁的结构被完全破坏(图1)，同时可见有动脉瘤和血栓形成。
(2)结节性多动脉炎病理改变的另一特点是同一患者活动性病变和已愈合的血管损伤可同时存在(图2)，要确定不同器官的受累情况很困难，因为在很多的研究中病人的来源差异很大，在尸检病例报告中，结节性多动脉炎患者肾脏和心脏受累大约占70%，肝脏和胃肠道受累约占50%，外周神经受累也占50%，肠系膜受累占30%，骨骼肌受累占30%，中枢神经系统受累占10%，而皮肤受累发生率变异较大(从2%～50%)(图3，4)。

男女均可发病，以男性多见，由于多种组织脏器均可受累，临床表现呈复杂多样，发病早期以不典型的全身症状为多见，也可以某一系统或脏器为主要表现，一般将本病分为皮肤型和系统型。
(一)皮肤型：皮损局限在皮肤，以结节为特征并常见，一般为0.5～1.0cm大小，坚实，单个或多个，沿表浅动脉排列或不规则地聚集在血管近旁，呈玫瑰红，鲜红或近正常皮色，可自由推动或与其上皮肤粘连，具压痛，结节中心可发生坏死形成溃疡，边缘不刘，常瘵有网状青斑，风团，水疱和紫癜等，好发于小腿和前臂，躯干，面，头皮和耳垂等部位，发生在两侧但不对称，皮损也可呈多形性，一般无全身症状，或可伴有低热，关节痛，肌痛等不适，良性过程，呈间隙性发作。
(二)系统型：急性或隐匿起病，常有不规则发热，乏力，关节痛，肌痛，体征减轻等周身不适症状。
1.肾脏病变最为常见，可有蛋白尿，血尿，少数呈肾病综合征表现，肾内小动脉广泛受累时可引起严重肾功能损害，肾内动脉瘤破裂或因梗塞时可出现剧烈肾绞痛和大量血尿，高血压较常见，有时为临床唯一表现，高血压加重了肾脏损害，尿毒症为本病主要死亡原因之一。
2.消化系统：受累随病变部位不同表现各异，腹痛最为常见，还可出现呕吐，便血等，如为小动脉瘤破裂可致消化道或腹腔出血，表现为剧烈腹痛，腹膜炎体征，肝脏受累可有黄疸，上腹痛，转氨酶升高，部位病例合并乙型肝炎病毒感染呈慢性活动性肝炎表现，当胆囊，胰腺受累时可表现出急性肿囊炎，急性胰腺炎的症状。
3.心血管系统：也较常累及，除肾上高血压可影响心脏外，主要因冠状动脉炎产一心绞痛，严重者出现心肌梗塞，心力衰竭，各种心律失常均可出现，以室上性心动过速常见，心力衰竭亦为本病主要死亡原因之一。
4.神经系统：该系统受累常见，在进展型PAN，神经系统症状出现较早，尤其周围神经病变，多由营养神经的血管炎所引起，在本病的发生率可达到50%～70%，且可为本病的最初表现，最典型的是多发性神经炎，特征为沿神经途径有疼痛或感觉异常，发作突然，上下肢均可累及，常呈不对称性，亦可影响运动功能;中枢神经系统病变少见，其表现为严重头痛，癫痫，偏瘫，昏迷，精神错乱或蛛网膜下腔出血等，出现以上症状多提示预后不良，周围神经的特殊征候是由于桡神经累及所致的腕下垂，正中神经病变不能竖起拇指，以及腓神经受累引起的足下垂等。
5..呼吸系统PAN的肺部表现较其他血管炎为少，呼吸道受累征象主要为胸痛，咳嗽，哮喘，呼吸困难和咯血，肺及(或)气管的动脉炎可引起阻塞，梗死和肺内出血或出血性胸膜渗液，另可发生肺炎或气胸，肺动脉高压罕见。
6.眼部表现本病眼症状发生率为10%～20%，包括视神经萎缩，视网膜剥离，视盘水肿，中心视网膜动脉阻塞，葡萄膜炎，弥漫性脉络膜炎，虹膜炎，巩膜炎，巩膜穿孔坏死和结膜下出血等，本病高血压亦可引起视网膜动脉病变，症状包括视力障碍，视觉突然丧失(常为单侧)，复视和盲点，此外还有高血压性小动脉变化，眼底出血和渗出，视野缺损，结膜炎，结膜水肿和角膜溃疡。
7.骨骼肌系统肌肉，关节痛常见，肢体疼痛是由于神经病变，缺血或肌纤维内的血管损害，关节痛可呈游走性，腓肠肌严重疼痛多见，肌肉活检可提示本病。
8.睾丸男性患者可有睾丸炎或附睾炎，睾丸疼痛是常见的症状，偶可引起睾丸缩小，Dahl等报告86%患者睾丸组织具有结节性多动脉炎的病理特征。
9.限制型约占PAN的10%，又称皮肤型结节性多动脉炎(CPN)，病因不明，男女发病均等，发病年龄5～68岁，该型仅累及皮肤，关节，肌肉，个别有周围神经病变，无内脏受累，临床多呈慢性反复发作性良性过程，实验室检查除血沉增高外多阴性，皮肤活检可作出诊断，皮肤组织免疫荧光可见IgM和C3沉淀，个别病例HBV抗原阳性，少数病例与大动脉炎同时存在，临床可自发性缓解或激素治疗后缓解，非激素类解热镇痛剂治疗部分患者有效，少数患者对磺胺吡啶治疗起反应。
10.肾脏表现：肾脏是本病最主要“靶”器官，80%～90%有不同程度肾损害，多数患者临床表现轻，中度蛋白尿，镜下或肉眼血尿，红细胞管型尿，少数表现为肾病综合征，严重时出现肾功能衰竭，发展迅速者数周或数月进入尿毒症期，半数以上患者可因肾功能衰竭死亡。
肾动脉炎所引起的肾梗死或血管瘤破裂，亦是结节性多动脉炎的重要临床表现，肾梗死面积大，可导致肾皮质缺血性坏死，引起高血压，若梗死面积小，临床可完全无症状，坏死性肾小球肾炎的血尿大多为无痛性，如果有大量肉眼血尿伴胁痛及肋脊角压痛，应考虑肾梗死或动脉瘤破裂所致的腹膜后和肾周出血，肾动脉造影有助于诊断，必要时紧急手术探查。
在PAN中，肾动脉造影提示约1/3患者有肾内动脉血管瘤和(或)肾梗死区，结合全身症状，以及皮肤或神经肌肉活检，可确定诊断，对疑及PAN的患者有肾脏损害，肾穿刺前应先行肾动脉造影，如有肾脏微血管瘤，则不能行肾穿刺检查。
肾小管损伤时，可表现尿液浓缩稀释功能障碍，患者出现多尿，且对抗利尿激素无反应，输尿管可发生痉挛，梗死，引起肾盂扩大。
本病的病程视受累脏器，严重程度而异，重者发展迅速，甚至死亡，也有缓解和发作交替出现持续多年终于痊愈者。

诊断
1.结节性多动脉炎初发的临床表现各不相同，早期不易确诊，大多数患者有全身性表现如乏力，发热和体重下降等，如同时有皮肤损害，周围神经病以及肾 脏病变等多系统受累则高度提示结节性多动脉炎的诊断，风湿性多肌痛综合征或大关节受累的寡关节炎也可能是结节性多动脉炎早期的临床表现，提示结节性多动脉 炎诊断的一些关键的临床表现为：
(1)全身性表现：发热，寒战，疲乏，体重下降，周身不适。
(2)关节痛或肌痛。
(3)多器官受累。
①皮肤损害(紫癜 网状表斑 坏死性损伤 肢端坏死)。
②周围神经病变(多发性单神经炎)。
③尿沉渣异常 高血压。
④腹痛。
虽然结节性多动脉炎的诊断主要根据临床表现，但活检和血管造影是确诊结节性多动脉炎的重要依据：
①活检：如病理证实有中，小动脉的坏死性血管炎则提示本病的可能，但无特异性，活检的阳性率与取材部位有关，在有相应症状体征的器官和组织取材，阳性率相对较高。
②血管造影：也无特异性，但可提示有无系统性血管炎存在。
2.1990年美国风湿病协会提出了结节性多动脉炎的分类标准(表1)，1994年在美国Chapel Hill召开的国际血管炎会议又提出了结节性多动脉炎的定义标准，即：中，小动脉的坏死性炎症，无微动脉，毛细血管和小静脉受累，无肾小球肾炎，目前临床 上主要参考这两个标准来诊断结节性多动脉炎，许多学者认为Chapel Hill会议制定的标准较狭窄，按这标准诊断，结节性多动脉炎的发病率非常低，因此它的临床实用性尚需进一步的研究。
3.1990年美国ACR关于PAN的分类(诊断)标准，符合下列标准中3条或3条以上者可确诊：
(1)体重下降≥4kg，除外节食或其他因素。
(2)网状青斑：四肢或躯干呈斑点及网状斑。
(3)睾丸疼痛或触痛：除外由于感染，外伤或其他原因所致。
(4)肌痛，无力或下肢触痛，弥漫肌痛(除外肩带肌和髋带肌)及肌无力或下肢肌触痛。
(5)单神经病或多神经病。
(6)舒张压≥12.0kPa(90mmHg)。
(7)肌酐，尿素氮升高：血肌酐≥132.7μmol/L(1.5mg/dl)或血尿素氮≥14.3mmol/L(40mg/dl)。
(8)乙型肝炎病毒：血清中检测到HBsAg或HbsAb。
(9)血管造影异常：包括内脏血管动脉瘤或阻塞，除外动脉硬化。
(10)中小动脉活检：病理示动脉壁内有粒细胞和(或)单核细胞浸润。
鉴别诊断
1.结节性多动脉炎与显微镜下多血管炎，韦格纳肉芽肿病和Churg-Strauss综合征等其他类型的系统性血管炎有许多相似的临床表现，需要鉴别诊断，显微镜下多血管炎与结节性多动脉炎最主要的区别是有无微小动脉(arterioles)，小静脉或毛细血管的受累，当有这些小血管受累存在时，即使伴有中等大小的动脉损伤存在，诊断应考虑为显微镜下多血管炎，另外，显微镜下多血管炎肾小球受累是其特征性表现之一，而结节性多动脉炎一般无肾小球的病变，韦格纳肉芽肿是一种中，小血管受累的坏死性血管炎，但也可累及微小血管，病理表现可见有肉芽肿形成的特征性改变，而结节性多动脉炎一般无肉芽肿形成，另外，在韦格纳肉芽肿中多为胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，而结节性多动脉炎一般为抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，Churg-Strauss综合征是一种以小血管受累为主的坏死性血管炎，其病理改变也有肉芽肿形成的特征，在临床以嗜酸性粒细胞增多及哮喘为特征性表现且抗中性粒细胞胞浆抗体常阳性，这些特点易与结节性多动脉炎相鉴别。
2.另外，许多疾病如胆固醇性栓塞，败血症，感染性心内膜炎，左房黏液瘤及肿瘤等与结节性多动脉炎都有相似的临床表现，必须与之相鉴别。

结节性多动脉炎西医治疗
结节性多动脉炎可分为无乙型肝炎病毒感染和有乙型肝炎病毒感染病史两种类型。两种类型的结节性多动脉炎的治疗应采取不同的方案。
一、无乙型肝炎病毒感染的结节性多动脉炎的治疗
1、激素：激素为首选药物，应及早应用。开始一般剂量较大，常用泼尼松(强的松)1mg/(kg·d)，早晨顿服或分次口服。对于重症患者常常用甲泼尼龙(甲基强的松龙)静脉冲击治疗，常用剂量为15mg/(kg·d)，连用3天。但冲击的剂量可根据医生的经验而定，并不绝对，有时总的冲击剂量低于1000mg也可受到相同的效果。冲击治疗起效快，且相对比较安全。特别适用于有重要脏器受累或有广泛的多发性单神经炎病变的患者。甲泼尼龙冲击治疗的副作用相对轻微和短暂，常见的有口苦，面部潮红，头痛，乏力，血压升高及一过性高血糖。
极少数患者可出现严重的并发症，包括猝死、心律失常、心肌梗死、消化道出血和中风等。当患者的病情得到控制和改善，同时血沉恢复正常后可考虑开始激素减量。法国的一个结节性多动脉炎研究组建议的激素减量的方案为：第1个月每10天减2.5mg，然后每周减2.5mg，直至激素的剂量为最初治疗量的一半。这个剂量维持治疗3周，然后又开始每周减2.5mg，直到每天的剂量约为20mg。从每天20mg再往下减量就应特别小心，一般每2周减1mg，直到每天的剂量约为10mg，再将这剂量维持治疗3周，然后又开始每月减1mg，直到完全停用。结节性多动脉炎的初始治疗期用隔日治疗的方法无明显效果。隔日减量的方案争议也较多，一般不主张用。当激素与细胞毒药物同时应用时，激素减量应更快一些，以免出现感染等副作用。
2、细胞毒药物：目前用细胞毒药物治疗包括结节性多动脉炎在内的系统性血管炎疾病已被临床医师普遍接受。但何时用仍然是一个有争论的问题。一般认为临床上出现快速进展性血管炎并伴有明显的内脏受累;或大剂量的激素仍不能控制血管炎的活动;或需要大剂量的激素维持疾病的缓解状态等情况时应加用细胞毒药物治疗。Guillevin等建议如果患者存在下列5个危险因子(Five factors score，FFS)中的任何一个就应同时加用免疫抑制剂治疗：
(1)蛋白>1g/d。
(2)肾功能不全(Cr>140mol/L)。
(3)心肌病。
(4)胃肠道病变。
(5)中枢神经系统病变。如果没有FFS存在，单用激素能控制疾病活动时可不必加用免疫抑制剂。环磷酰胺是最常用的细胞毒药物，此外尚有硫唑嘌呤及甲氨蝶呤，后两种药物在血管炎中的应用经验不多。环磷酰胺有口服和静脉冲击两种给药方法，静脉冲击治疗起效比口服快，副作用相对较少，所以临床上较常用。如果环磷酰胺静脉冲击治疗不能控制疾病的活动，改用口服治疗可仍然有效。相反，如果口服治疗无效，改用静脉冲击一般也无效或效果很差。激素和环磷酰胺合用的时间一般不应超过1年。
环磷酰胺静脉冲击治疗的剂量应根据不同患者的具体情况而定。法国的一个结节性多动脉炎研究协作组建议用的剂量为0.6g/m2体表面积，每月1次，共治疗1年。国内一般用800～1000mg。每月1次。大剂量的环磷酰胺用于肾功能不全的患者有一定风险，应酌情减量。环磷酰胺口服常用的剂量为2mg/(kg·d)。但口服治疗的疗效与毒性比数(therapeutic/toxic index)很低，且每天服用易引起严重的副作用。
3、其他疗法：无乙型肝炎感染的结节性多动脉炎的患者不主张用血浆交换治疗。但对于少数难治性的，对常规药物治疗无效的患者血浆交换治疗也许有一定效果。静脉免疫球蛋白治疗系统性血管炎尚处在临床试验阶段，有报道治疗韦格纳肉芽肿及显微镜下多血管炎都取得了理想的效果，但尚未见有用于结节性多动脉炎治疗的报道。
二、有乙型肝炎病毒感染的结节性多动脉炎的治疗
抗病毒治疗加血浆交换是这类患者的首选治疗方案。这类患者如果按常规用激素加环磷酰胺等细胞毒药物治疗可能对控制血管炎的症状有一定好处，但易使病毒在体内复制，从而促进机体向慢性肝炎和肝硬化发展。因此对于有乙型肝炎感染的结节性多动脉炎的治疗，激素一般只在治疗开始时短时间内应用，用以控制重要脏器的病变，然后快速停药，这样有利于机体免疫系统清除被乙肝病毒感染的肝细胞和促使抗HBe抗体的产生。然后用抗病毒加血浆交换治疗，常可获得非常满意的疗效。抗病毒药物常用的有阿糖腺苷和α-干扰素。血浆交换治疗可以清除免疫复合物，但单用血浆交换治疗无效。Lohte F等发表的一组汇萃资料分析41例有乙型肝炎病毒感染的结节性多动脉炎患者用激素加抗病毒及血浆交换治疗(35例用阿糖腺苷，6例用α-干扰素)，其中乙肝抗原转阴的占51.2%，而病毒完全被清除者(乙肝HBeAg和HbaAg都转阴且出现相应的抗体)占24.4%。这种治疗方案比不用血浆交换而单用激素加或不加环磷酰胺治疗效果要好得多。
预后
结节性多动脉炎的预后取决于是否有内脏和中枢神经系统的受累及病变的严重程度。未经治疗的结节性多动脉炎的预后相当差，其5年生存率小于15%。单用激素治疗5年存活率为48%～57%。近年来由于激素及细胞毒药物的联合应用，生存率有明显的提高。大多数的研究表明5年生存率在50%～80%之间。Lhote F等报告41例有乙型肝炎感染的结节性多动脉炎患者用激素加抗病毒及血浆交换治疗后10年的存活率为83%(图6)。多数患者死亡发生于疾病的第1年。引起死亡最常见的原因是由于诊断不及时导致血管炎病变本身未能得到控制，另一个常见的原因是免疫抑制剂的使用引起的严重感染。
一般认为，如果患者的年龄在50岁以上，尿蛋白每天大于1g，肾功能不全，以及有心脏、胃肠道或中枢神经系统受累则病死率明显升高。但有外周神经系统受累如多发性单神经炎并不引起病死率的增加。
结节性多动脉炎的复发率比显微镜下多血管炎的复发率要低，一般为10%。复发时的表现与最初的临床表现较为相似。
结节性多动脉炎中医治疗
一、综合治疗
1、中成药：血府逐瘀丸、指迷茯苓丸、雷公藤片、昆明山海棠片、丹参注射液、毛冬青注射液、火把花根片。
2、单验方：
(1)属实证者可选用茵陈赤小豆汤、四妙勇安汤、血府逐瘀汤、补阳还五汤等。
(2)若病程长，属虚证者可选用八珍汤、十补大全丸、人参养荣丸、华佗再造丸等。
(3)红花丹参注射液：每1ml含生药2mg，每次用10～20ml加入5%葡萄糖溶液500ml内作静脉滴注，1次/d，15次为1个疗程，对稳定病情有帮助。
3、针灸疗法：
(1)毫针：上肢：主穴为内关、太渊、尺泽，配穴为曲池、合谷、通里、肩井。下肢：取足三里、三阴交、太冲、太溪。泻法，1次/d，留针或加电刺激15～30min，15次为1个疗程。
(2)耳针：取热穴(位于对耳轮上端，上下角交叉处稍下方)、交感、心、肾、皮质下、内分泌、肾上腺、肺、肝、脾。方法：每次选3～5穴，留针30min，间隔5分钟捻转1次。
(3)头针：取血管舒缓区、运动区，每天针1次，留针30min。
(以上资料仅供参考，详细请询问医生。)